Zawartość
Niektórzy badacze uważają, że hipoteza kaskady amyloidu najlepiej wyjaśnia przyczynę choroby Alzheimera.Chociaż wiele pytań wciąż pozostaje bez odpowiedzi, hipoteza kaskady amyloidu sugeruje, że nadmierne nagromadzenie peptydu zwanego amyloidem beta jest kluczowym wydarzeniem w chorobie Alzheimera: ta akumulacja wywołuje serię zdarzeń, które prowadzą do śmierci komórek mózgowych i ostatecznie Choroba Alzheimera.
Co to jest Amyloid-Beta?
Amyloid-beta, zwany również beta-amyloidem, powstaje z dużego białka zwanego białkiem prekursorowym amyloidu (APP). Naukowcy nie znają jeszcze dokładnie funkcji APP, ale może ona wpływać na aktywność komórek mózgowych.
Specjalne enzymy (zwane sekretazą) tną to białko w określonych miejscach, a jednym z produktów tego „rozszczepiania” jest peptyd amyloid-beta.
Te peptydy amyloidu-beta zlepiają się w tak zwane oligomery i zgodnie z hipotezą kaskady amyloidu to właśnie te oligomery są toksyczne dla komórek mózgowych, powodując bardzo wczesne problemy poznawcze w chorobie Alzheimera.
Później te oligomery tworzą płytki charakterystyczne dla choroby Alzheimera, ale to właśnie oligomery - w przeciwieństwie do płytek - są faktycznymi środkami toksycznymi.
Zniszczenie synaps
W rzeczywistości badania opublikowane w czasopiśmie Nauka w 2013 roku odkryto, że beta-amyloid zaczyna niszczyć synapsy, zanim zlepi się w blaszki, które prowadzą do śmierci komórek nerwowych.
Korzystając z genetycznie zmodyfikowanych myszy, badacze zidentyfikowali nowe białko, zwane PirB u myszy i LilrB2 u ludzi, przyciąga skupiska amyloidu-beta i uruchamia kaskadę biochemicznych działań, które prowadzą do zniszczenia synaps.
Myszy bez PirB były odporne na załamanie pamięci i utratę synaps związaną z chorobą Alzheimera.
Aktyna i Cofilin
Ponadto w badaniu wskazano inny enzym, kofilinę, a jego interakcja z aktyną białkową może być kluczem do zrozumienia spadku pamięci w chorobie Alzheimera.
Aktyna jest białkiem budulcowym, niezbędnym do utrzymania struktury synaptycznej. Cofilin rozkłada aktynę.
Kiedy amyloid-beta wiąże się z PirB, aktywność kofiliny wzrasta, powodując zniszczenie aktyny i pogorszenie stanu synaps, co prowadzi do utraty pamięci.
Cele narkotykowe
Hipoteza amyloidu beta odegrała kluczową rolę w opracowaniu leków zapobiegających chorobie Alzheimera i leczących ją. Jednak do tej pory firmy farmaceutyczne nie odniosły z tym większego sukcesu.
Solanezumab
W 2016 roku firma Eli Lilly zaprzestała badań nad lekiem na chorobę Alzheimera, solanezumabem, po tym, jak pacjenci go przyjmujący nie wykazali oznak poprawy w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo.
Lek, zaprojektowany w celu zmniejszenia odkładania się blaszek amyloidowych w mózgu, badano u 2129 pacjentów, u których zdiagnozowano łagodną demencję z powodu choroby Alzheimera, biorących udział w międzynarodowym badaniu EXPEDITION3.
Chociaż badania sugerują, że solanezumab był skuteczny w rozkładaniu blaszek amyloidu beta, lek nie miał wpływu na funkcje poznawcze.
Verubecestat
W 2017 roku firma Merck zaprzestała badań nad swoim lekiem na chorobę Alzheimera, verubecestatem, inhibitorem enzymu rozszczepiającego białko prekursora beta-amyloidu 1 (BACE).
W badaniu obejmującym 1958 pacjentów z kliniczną diagnozą łagodnej do umiarkowanej choroby Alzheimera stwierdzono, że lek zmniejsza poziom beta-amyloidu w płynie mózgowo-rdzeniowym, ale nie wpływa na pamięć ani funkcje poznawcze.
Badanie zostało zatrzymane wcześniej z powodu braku skuteczności i zdarzeń niepożądanych, w tym wysypki, upadków i urazów, zaburzeń snu, myśli samobójczych, utraty wagi i zmiany koloru włosów.
Alternatywne teorie
Chociaż istnieje kilka linii dowodów, które potwierdzają hipotezę kaskady amyloidu, istnieje również szereg wyzwań. Po pierwsze, amyloid-beta, który gromadzi się w płytkach, występuje podczas normalnego starzenia się, a także w chorobie Alzheimera.
Po drugie, złogi innego białka zwanego tau tworzą sploty, które lepiej korelują z problemami poznawczymi w chorobie Alzheimera niż płytki.
Wreszcie, istnieją inne alternatywne teorie, takie jak hipoteza kaskady mitochondrialnej, które zostały zaproponowane jako wyjaśnienie przyczyn choroby Alzheimera.