Zawartość
- Podstawy
- Nowotwory, które mogą mieć mutacje BRAF
- Testowanie
- Implikacje leczenia (inhibitory BRAF / MEK)
Przyjrzymy się dokładnie, czym jest mutacja BRAF, jej częstotliwością w różnych typach raka, testowaniu, obecnie dostępnym opcjom leczenia i najnowszym osiągnięciom, takim jak terapia potrójna.
Podstawy
Rak zaczyna się, gdy seria mutacji genów lub innych zmian genomowych przekształca normalną komórkę w komórkę rakową. Niektóre z tych mutacji, określane jako „mutacje kierujące”, kodują białka, które napędzają wzrost guza. Możesz usłyszeć termin „mutacja możliwa do wycelowania” lub „mutacja możliwa do wykonania”. Oznacza to, że mutacja lub inna zmiana w komórkach nowotworowych może być „celem” dostępnego leku, który może spowolnić lub zatrzymać wzrost guza.
Onkogeny i geny supresorowe
Najczęściej rak rozwija się po serii mutacji zarówno w onkogenach, jak i genach supresorowych guza. Protoonkogeny to normalne geny kodujące białka, które są ważne w stymulowaniu wzrostu i podziału komórek. Geny te są aktywne głównie podczas rozwoju płodu w macicy i przez krótki czas u dorosłych, pomagając w naprawie tkanek. Po zmutowaniu protoonkogeny stają się onkogenami. Te geny można traktować jako akcelerator w samochodzie, który utknął w pozycji włączonej. BRAF jest protoonkogenem, który po zmutowaniu staje się onkogenem; co prowadzi do ciągłej produkcji białek, które stymulują proliferację komórek.
Geny supresorowe nowotworów to geny kodujące białka, które działają w celu naprawy uszkodzonego DNA lub eliminacji komórek, których nie można naprawić. Kiedy te geny są uszkodzone, umożliwiają nieprawidłowym komórkom dalszy wzrost i rozmnażanie. Geny BRCA są przykładami genów supresorowych nowotworów.
Gen BRAF
Gen BRAF jest protoonkogenem znajdującym się na chromosomie 7 i po zmutowaniu staje się onkogenem. Gen koduje białko (kinazę serynowo-treoninową), które wysyła sygnały z zewnątrz komórki do jądra, które z kolei kieruje wzrostem komórki. Odkryty w 2002 roku onkogen jest obecnie znany jako ważny czynnik powodujący więcej niż jeden typ raka.
Chociaż BRAF jest ważnym „czynnikiem napędzającym” czerniaka, sama mutacja BRAF nie jest odpowiedzialna za rozwój raka (co najmniej jedna inna mutacja jest potrzebna do rozwoju raka). Sama mutacja może prowadzić do rozwoju łagodnych znamion.
Dziedziczne a nabyte mutacje genów
Ważne jest, aby pokrótce omówić różnicę między nabytymi (somatycznymi) mutacjami genów (mutacjami, które są nabywane po urodzeniu w procesie przekształcania się komórki w komórkę rakową) a mutacjami dziedzicznymi (zarodkowymi), mutacjami dziedziczonymi po rodzicach.
Mutacje BRAF związane z rakiem są prawie zawsze mutacjami nabytymi. W przeciwieństwie do mutacji BRCA, którym w ostatnich latach poświęcono wiele uwagi, mutacje te nie są dziedziczone po rodzicach i Nie mogę być przekazywane dzieciom. Występują tylko w komórkach rakowych, a nie we wszystkich komórkach organizmu. Nabyte mutacje są znacznie częstsze w onkologii.
Dziedziczne (z linii germinalnej) a nabyte (somatyczne) mutacje genów
Rodzaje
Istnieje ponad 30 różnych typów mutacji, które mogą wystąpić w genie BRAF, a najczęstsze typy mutacji mogą różnić się w zależności od rodzaju raka.
BRAF V600E i BRAF V600K
W przypadku czerniaka BRAF V600 E i BRAF V600K stanowią około 90% mutacji BRAF (z BRAF V600E zdecydowanie najczęstszą).
Mutacje BRAF inne niż V600
W przypadku gruczolakoraka płuc około 50% do 80% mutacji BRAF to warianty inne niż V600. W raku jelita grubego od 22% do 30% to warianty inne niż V600.
Klasy mutacji BRAF
Nauka jest w powijakach w zakresie oceny różnych typów mutacji BRAF w odniesieniu do leczenia i rokowania. W badaniu z 2019 r. Przyjrzano się mutacjom BRAF w niedrobnokomórkowym raku płuc; rozdzielając je na trzy klasy o różnych cechach klinicznych. Może się zdarzyć, że w przyszłości konkretne terapie zostaną zaprojektowane raczej do leczenia podgrup mutacji BRAF niż ogólnie mutacji BRAF.
Jak mutacje BRAF napędzają wzrost raka
Gen BRAF koduje (jest planem) białko o nazwie B-Raf. Mutacje w genie BRAF nazywane są „mutacjami aktywującymi”, ponieważ mutacja powoduje ciągłą produkcję białka. Z kolei ciągła obecność białek B-Raf skutkuje ciągłą sygnalizacją dla komórki do podziału i wzrostu.
Białka B-Raf są częścią szlaku sygnałowego (RAF-MEK-ERK), który wpływa na wzrost komórek na kilka sposobów. Ta ścieżka:
- Wspomaga proliferację komórek
- Wspiera przeżycie komórek
- Pomaga w różnicowaniu (różnicowanie to proces dojrzewania komórek do pełnienia określonych funkcji)
- Pomoc w migracji (przemieszczanie się komórek)
- Hamuje apoptozę (śmierć komórki lub samozniszczenie)
Szlak ten jest bardzo ważny w macicy w procesie embriogenezy, ale ciągła aktywacja u osoby dorosłej może skutkować niekontrolowanym wzrostem komórek (rak).
Część trudności w leczeniu raka polega na tym, że komórki rakowe nie są tylko klonem komórek, które rosną w sposób ciągły, ale mają inne cechy, takie jak zdolność do uwolnienia się i rozprzestrzeniania, unikania śmierci komórki i nie tylko. Ciągle się zmieniają, rozwijając nowe mutacje, które mogą pozwolić im uciec od naszych obecnych terapii.
Komórki rakowe kontra normalne komórki: czym się różnią?Nowotwory, które mogą mieć mutacje BRAF
W chwili obecnej stwierdzono, że kilka różnych typów raka jest nosicielem mutacji BRAF, chociaż częstotliwość, a także reakcja na inhibitory BRAF są różne.
Mutacje BRAF są przykładem zmian w leczeniu raka. W przeszłości nowotwory leczono zwykle w zależności od typu (np. Rak piersi lub leczenie raka okrężnicy). Natomiast inhibitory BRAF są obecnie uważane za "agnostyk guza"Leki. Oznacza to, że leki mogą działać." różne rodzaje raka (na przykład czerniaka, raka płuc i raka okrężnicy) tak długo jak komórki rakowe mają ten sam typ mutacji, która odpowiada za napędzanie wzrostu guza.
Czytanie badań na temat mutacji BRAF może być mylące. Kiedy termin „BRAF typu dzikiego” lub BRAF WT jest używany do opisania guza, odnosi się do raka, który nie mieć mutację BRAF.
Czerniak
Mutacje BRAF są obecne w dużej liczbie czerniaków, a ich odkrycie doprowadziło do leczenia, które zmieniło perspektywy niektórych osób z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym czerniakiem (stadium IIIB lub stadium IIIC). Występuje w około 40% do 60% czerniaków, około 90% to mutacje BRAF V600E, a większość pozostałych to BRAF V600K.
Wydaje się, że mutacje BRAF występują częściej u niektórych osób i niektórych guzów, w tym:
- Młodzi ludzie z czerniakiem
- Guzy znalezione w obszarach ciała, które nie mają chronicznego uszkodzenia słonecznego (guzy śluzówki, takie jak czerniak odbytu, mają wysoką częstość występowania mutacji BRAF)
- Guzy klasyfikowane jako powierzchowne lub guzkowe
Wydaje się, że guzy z dodatnim wynikiem BRAF są również bardziej podatne na rozprzestrzenianie się do mózgu.
Niedrobnokomórkowy rak płuca (gruczolakorak płuc)
Mutacje BRAF występują u niewielkiej liczby (około 3%) osób z typem niedrobnokomórkowego raka płuca zwanego gruczolakorakiem płuc. Jest to typ raka płuc, który najczęściej występuje u osób nigdy nie palących, kobiet i młodych ludzi, u których rozwija się ta choroba.
W przypadku gruczolakoraka płuc mutacje BRAF mogą być obecne w momencie rozpoznania guza, ale częściej występują jako mutacja oporności - mutacja, która rozwija się w raku, który był już leczony inną terapią celowaną (np. Inhibitorem EGFR). Mutacje oporności pozwalają guzowi, który był wcześniej kontrolowany za pomocą terapii celowanej, ominąć szlak, na który ukierunkowany jest lek, i zacząć ponownie rosnąć.
Rak jelita grubego
Mutacje BRAF są powszechne w raku okrężnicy, ale występują głównie w nowotworach „sporadycznych” (niegenetycznych). Występowanie mutacji BRAF w dziedzicznych nowotworach okrężnicy, takich jak u osób z zespołem Lyncha, jest bardzo rzadkie. W ten sposób obecność mutacji może dostarczyć pewnych informacji o tym, czy rak ma podłoże genetyczne, czy nie.
Guzy okrężnicy z mutacjami BRAF są częstsze:
- U kobiet
- U osób, u których zdiagnozowano w starszym wieku
- U osób, które nie mają w rodzinie raka okrężnicy
- U osób z prawostronnym rakiem okrężnicy
Chociaż leczenie mutacji BRAF w guzach okrężnicy było w przeszłości stosunkowo nieskuteczne, nowsza potrójna terapia jest znacznie bardziej obiecująca.
Białaczka włochatokomórkowa
Mutacje BRAF są stosunkowo częste w białaczce włochatokomórkowej. Obecność mutacji BRAF może pomóc w odróżnieniu białaczki włochatokomórkowej od innych chłoniaków z komórek B lub białaczek.
Rak tarczycy
Mutacje BRAF są obecne w dużej liczbie anaplastycznych raków tarczycy (bardzo agresywny nowotwór, który był trudny do wyleczenia) i nawet w połowie raków brodawkowatych tarczycy. Mutacji BRAF nie stwierdza się w raku pęcherzykowym tarczycy, raku rdzeniastym ani w guzach łagodnych, więc obecność mutacji może pomóc w rozróżnieniu różnych typów raka tarczycy.
W przypadku raka brodawkowatego tarczycy obecność mutacji BRAF wiąże się z większym ryzykiem nawrotu i rozprzestrzeniania się do węzłów chłonnych.
Poważny rak jajnika
Mutacje BRAF są stosunkowo częste u osób z surowiczym rakiem jajnika. Fakt, że inhibitory BRAF mogą być skuteczne w leczeniu, to kolejny powód wszystko kobiety z rakiem jajnika powinny zostać przebadane pod kątem mutacji oprócz Mutacje BRCA.
Mutacje genów inne niż BRCA związane z rakiem jajnikaInni
Mutacje BRAF wykryto w wielu innych nowotworach, chociaż rzadko (zwykle mniej niż 3%) i nie wiadomo jeszcze, jakie znaczenie może mieć mutacja w odniesieniu do leczenia. Niektóre z nich obejmują:
- Chłoniak nieziarniczy
- Ostra białaczka limfoblastyczna
- Rak dróg żółciowych
- Rak żołądka, guzy zrębu przewodu pokarmowego
- Rak przełyku
- Ependymoma
- Glejak
- Cholangiocarcinoma
- Histiocytoza z komórek Langerhansa
- Ganglioneuroma
Inne stany związane z mutacjami BRAF
Podczas gdy mutacje BRAF związane z rakiem są prawie zawsze somatyczne (mutacje nabyte), zarówno mutacje nabyte, jak i odziedziczone mogą być odpowiedzialne za niektóre schorzenia niezwiązane z rakiem, takie jak zespół sercowo-skórno-skórny, zespół Noonana, choroba Erdheima Chestera i znamię melanocytowe olbrzymie.
Testowanie
Badanie mutacji BRAF ma kluczowe znaczenie zarówno dla tych, u których wykryto mutację BRAF, jak i dla tych, u których nie wykryto mutacji. Ci, którzy mają mutację, mogą kwalifikować się do leczenia, które ma znaczną szansę na kontrolowanie raka przez pewien czas. Jednak testowanie jest również ważne dla tych, którzy nie mają mutacji. Na przykład stosowanie inhibitorów BRAF w czerniakach bez mutacja BRAF może faktycznie prowadzić do progresji guza.
Zaleca się przeprowadzenie testów zgodnie z wytycznymi w przypadku czerniaka, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka okrężnicy, surowiczego raka jajnika i innych.
Metody
Obecnie dostępnych jest kilka różnych metod testowania BRAF. Sekwencjonowanie DNA (np. Sekwencjonowanie nowej generacji) wymaga czasu, ale jest złotym standardem, ponieważ może wykryć różne typy mutacji BRAF, a także wiele innych zmian, które można leczyć. Można wykonać szybszy test (PCR), ale wykrywa on tylko mutacje V600E.
Badanie guza a biopsja płynna
W przeszłości złotym standardem było badanie próbki tkanki pobranej z biopsji. Niestety biopsje tkanek są inwazyjne i nie zawsze mogą być możliwe. W ostatnich latach proste badanie krwi, które wyszukuje fragmenty nowotworowego DNA (bezkomórkowego DNA) we krwi, zaoferowało dodatkową opcję badania genomowego. Stwierdzono, że w niektórych przypadkach ciekłe biopsje są porównywalne z biopsjami tkanek, chociaż wielu onkologów uważa, że idealnym rozwiązaniem jest wykonanie testów genomowych zarówno na próbkach tkanek, jak i krwi.
Niezgodność
Pojęcie niezgodności jest ważne dla osób żyjących z zaawansowanym rakiem. Niektórzy ludzie mogą być świadomi, że rak piersi może się zmienić. Na przykład guz, który był kiedyś pozytywny pod względem receptora estrogenowego, może stać się ujemny (i odwrotnie), gdy postępuje lub rozprzestrzenia się. To samo dotyczy zmian genomowych, takich jak mutacje BRAF.
Z tego powodu wielu onkologów zaleca ponowne testowanie guz, jeśli postępuje lub rozprzestrzenia się (nawet jeśli sekwencjonowanie nowej generacji zostało wykonane wcześniej). Może również wystąpić niezgodność w obrębie guza, tak że niektóre części guza mają mutację BRAF, a inne nie. Potencjalną zaletą płynnych biopsji jest to, że mogą wykryć mutacje obecne w guzie, ale niewidoczne w określonym obszarze, który jest poddawany biopsji.
Typowym scenariuszem jest postępujący gruczolakorak płuc. Ponieważ BRAF zwykle rozwija się jako mutacja oporności, może nie być obecny podczas wstępnego badania, ale może być obecny, gdy nowotwór się rozwija.
Raki nieustannie się zmieniają i rozwijają nowe mutacje. W przypadku czerniaka przerzuty mają większe szanse na wynik BRAF niż guza pierwotnego.
Implikacje leczenia (inhibitory BRAF / MEK)
Istnieje kilka ważnych implikacji terapeutycznych związanych z obecnością mutacji BRAF; co podkreśla wagę testowania. Nie tylko niektóre guzy, które są guzami BRAF dodatnimi, można leczyć terapiami celowanymi w celu kontrolowania wzrostu raka, ale guzy z mutacjami BRAF mogą reagować inaczej inny formy leczenia, takie jak chemioterapia czy immunoterapia. Obecność mutacji BRAF może również dostarczyć informacji na temat rokowania guza, ponieważ guzy, w których występują mutacje BRAF, mogą zachowywać się inaczej klinicznie.
Inhibitory BRAF
Inhibitory BRAF to leki działające na szlaki wykorzystywane przez komórki rakowe do wzrostu w guzach, w których występują mutacje BRAF. W przeciwieństwie do chemioterapii, leki te nie „zabijają” komórek rakowych, ale raczej kontrolują wzrost guza poprzez przerywanie szlaku sygnałowego prowadzącego do wzrostu i podziału komórek. Jako takie, nie (zwykle) „leczą” raka, ale czasami mogą kontrolować rozwój raka przez znaczny okres czasu.
Terapia skojarzona
Inhibitory BRAF są najczęściej stosowane wraz z lekami, które hamują wzrost guza w innych punktach szlaku sygnałowego (np. Inhibitory MEK).Co ciekawe, dodanie inhibitora MEK do inhibitora BRAF jest w rzeczywistości związane mniej skutki uboczne niż stosowanie samego inhibitora BRAF. Wydaje się, że kombinacja działa również przez dłuższy czas.
Terapia potrójna
Zarówno w przypadku czerniaka, jak i raka okrężnicy, połączenie inhibitora BRAF i inhibitora MEK z innym lekiem okazało się obiecujące w badaniach klinicznych.
Inhibitory BRAF
Obecnie zatwierdzono trzy inhibitory BRAF. Leki te bezpośrednio atakują białko kodowane przez zmutowany gen BRAF.
- Zelboraf (wemurafenib): był to pierwszy lek zatwierdzony w 2011 roku dla mutacji BRAF V600E
- Taflinar (dabrafenib): Taflinar został zatwierdzony (w połączeniu z Mekinist) w 2013 roku dla mutacji V600 E i V600K
- Braftovi (enkorafenib)
Inhibitory MEK
- Mekinist (trametynib)
- Cotellic (kobimetynib)
- Mektovi (binimetynib)
Czerniak z przerzutami
W przypadku czerniaka z przerzutami stosowanie kombinacji inhibitora BRAF i inhibitora MEK było „przełomem” dla wielu ludzi. Spośród leczonych, prawie dwie trzecie osób z guzami, u których stwierdzono wynik BRAF, odpowie. Nowsze kombinacje (takie jak połączenie Braftovi i Mektovi) mogą działać jeszcze lepiej lub skutkować dłuższą kontrolą. W porównaniu z poprzednim złotym standardem (lek chemioterapeutyczny dakarbazyna) te terapie celowane mogą zwiększyć zarówno przeżycie wolne od progresji, jak i całkowite przeżycie.
Niestety, nowotwory prawie zawsze stają się oporne na te leki po pewnym czasie; zwykle w ciągu roku.
Kłopot
Obecnie istnieje dylemat, jeśli chodzi o wybór najlepszego leczenia dla osób z przerzutowym czerniakiem z mutacjami BRAF. Terapia celowana ma duże szanse zadziałania, ale tylko przez pewien czas kontroluje chorobę. W przeciwieństwie do tego immunoterapia jest mniej prawdopodobna, ale w niektórych przypadkach może kontrolować chorobę przez dłuższy czas; coś, o czym mówi się nie jako lekarstwo, ale „trwała odpowiedź.’
Terapia celowana (inhibitory BRAF plus MEK) dla przerzutowego czerniaka ma wysoki wskaźnik odpowiedzi, ale trwa średnio tylko około roku. Immunoterapia ma niższy wskaźnik odpowiedzi, ale czasami znacznie dłuższy czas działania.
Terapia potrójna
Trwają badania kliniczne oceniające skojarzenie terapii celowanej (inhibitory BRAF i MEK) z lekami immunoterapeutycznymi zwanymi inhibitorami punktów kontrolnych (inhibitory PD-1 i PD-L1). Obejmuje to kilka obiecujących badań opublikowanych w czerwcu 2019 r., Które sugerują, że przynajmniej dla niektórych osób połączenie może skutkować dłuższą odpowiedzią:
- Połączenie Taflinar i Mekinist plus Keytruda (pembrolizumab)
- Połączenie Zelboraf i Cotellic plus Tecentriq (atezolizumab)
Czerniak III stopnia
U osób z miejscowo zaawansowanym czerniakiem (takim jak stadium IIIB i IIIC) można również stosować kombinację inhibitora BRAF i inhibitora MEK w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu (terapia uzupełniająca).
Terapia uzupełniająca czerniakaRak płuc
Połączenie inhibitora BRAF Taflinar i inhibitora MEK Mekinist zostało zatwierdzone do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca z mutacją BRAF V600E, ze wskaźnikiem odpowiedzi 64% w badaniach. Wytyczne zalecają również unikanie immunoterapii pierwszego rzutu u osób z mutacjami BRAF (Keytruda), nawet jeśli poziomy PD-L1 są wysokie, ponieważ osoby z mutacjami BRAF wydają się mniej prawdopodobne.
Rak jelita grubego
Wiele niedziedzicznych raków jelita grubego ma mutacje BRAF, ale badania z użyciem kombinacji inhibitorów BRAF i MEK wykazały niski odsetek odpowiedzi (około 5% z samym hamowaniem BRAF i 12% z połączeniem).
W przeszłości uważano, że obecność mutacji BRAF może sprawić, że rak okrężnicy nie zareaguje na inhibitor EGFR, ale wydaje się, że zależy to od innych zmian genetycznych w guzie. W przypadku raka okrężnicy guzy z mutacją BRAF, ale bez mutacji KRAS, mogą nie reagować dobrze na inhibitory EGFR, takie jak cetuksymab lub panitumumab).
Inhibitory BRAF + MEK + EGFR
Badanie z 2019 roku wykazało, że zastosowanie potrójnej terapii inhibitorem BRAF Mektovi, inhibitorem MEK Braftovi i inhibitorem EGFR Erbitux (cetuksymabem) skutkowało wyższym wskaźnikiem odpowiedzi i znacznie dłuższym przeżyciem wśród osób z mutacją BRAF V600E.
Odporność
Niestety większość guzów z czasem staje się oporna na te ukierunkowane terapie. Prowadzone są badania oceniające mutacje oporności, które rozwijają się z nadzieją, że dalsze cele mogą zostać zidentyfikowane i leczone, gdy pojawi się oporność.
Słowo od Verywell
Nauka dotycząca mutacji BRAF jest młoda, chociaż istnieją już zgody, które mogą wydłużyć zarówno długość, jak i jakość życia niektórych osób z guzami z mutacjami. Testy genomiczne nie tylko pozwalają większej liczbie ludzi na uzyskanie skutecznych metod leczenia, ale także pogłębiają naszą wiedzę na temat naturalnej historii raka; coś, co jest ważne, ponieważ opracowywane są nowe terapie do zwalczania choroby.
Ponieważ nauka rozwija się tak szybko, jakiemukolwiek lekarzowi trudno jest być na bieżąco ze wszystkimi zmianami we wszystkich rodzajach raka. Poznanie swojej choroby, uzyskanie drugiej (lub trzeciej opinii), kwestionowanie potencjalnych badań klinicznych i opowiadanie się za sobą są ważne, aby uzyskać jak najlepszą opiekę nad chorym na raka.
Jak bronić siebie jako chory na raka