Zawartość
Onkogeny to zmutowane geny, które mogą przyczyniać się do rozwoju raka. W stanie niezmutowanym każdy ma geny, które określa się jako protoonkogeny. Kiedy protoonkogeny są zmutowane lub zwiększone w liczbie (amplifikacja) z powodu uszkodzenia DNA (takiego jak ekspozycja na czynniki rakotwórcze), białka wytwarzane przez te geny mogą wpływać na wzrost, proliferację i przeżycie komórki i potencjalnie prowadzić do powstania złośliwego guza.Istnieje wiele mechanizmów kontrolnych i równowagi, a rozwój raka najczęściej wymaga mutacji lub innych zmian genetycznych zarówno w onkogenach, jak i genach supresorowych nowotworów (genach wytwarzających białka, które naprawiają lub eliminują uszkodzone komórki).
Jak onkogeny powodują raka
Rak pojawia się najczęściej, gdy a seria mutacji w protoonkogenach (powodujących, że stają się onkogenami) i genach supresorowych guza powoduje niekontrolowany i niekontrolowany wzrost komórki. Rozwój raka jest jednak znacznie łatwiejszy do zrozumienia, patrząc na różne etapy i brak regulacji, który pojawia się w czasie.
Proto-onkogeny i onkogeny
Protoonkogeny to normalne geny obecne w każdym DNA. Geny te są „normalne”, ponieważ odgrywają ważną rolę w prawidłowym wzroście i podziale komórek i są szczególnie istotne dla wzrostu i rozwoju płodu w czasie ciąży.
Te geny działają jako plan kodujący białka, które wyzwalają wzrost komórek. Problem pojawia się, gdy te geny ulegają mutacji lub aktywacji w późniejszym okresie życia (jeśli staną się onkogenami), gdzie mogą skutkować powstaniem guza nowotworowego.
Większość onkogenów zaczyna się jako normalne protoonkogeny. Białka wytwarzane przez onkogeny różnią się jednak od białek wytwarzanych przez protoonkogeny tym, że nie posiadają normalnych funkcji regulacyjnych.
Podczas gdy produkty (białka) wytwarzane przez protoonkogeny podlegają obecności czynników wzrostu i innych sygnałów stymulujących wzrost komórek, produkty onkogenów mogą prowadzić do wzrostu komórek, nawet jeśli te inne sygnały nie są obecne. W rezultacie komórki zaczynają przewyższać liczbę normalnych otaczających komórek i tworzą guz.
Tryby aktywacji (jak protoonkogeny stają się onkogenami)
Istnieje wiele sposobów aktywacji (zmiany) normalnych protoonkogenów, które stają się onkogenami. Proces może się rozpocząć, gdy czynniki rakotwórcze (czynniki rakotwórcze) w środowisku powodują mutację lub amplifikację protoonkogenu.
Badania na zwierzętach wykazały, że chemiczne czynniki rakotwórcze mogą powodować mutacje, które ulegają konwersji ras od protoonkogenów do onkogenów. Odkrycie to jest trafne, ponieważ mutacje KRAS w raku płuc są częstsze u osób palących niż u osób nigdy nie palących.
To powiedziawszy, uszkodzenie DNA może wystąpić jako wypadek podczas normalnego wzrostu komórek; nawet gdybyśmy żyli w świecie wolnym od czynników rakotwórczych, pojawiłby się rak.
Uszkodzenie DNA może przybierać jedną z kilku form:
- Mutacje punktowe: Zmiany w pojedynczej zasadzie (nukleotydzie), a także insercje lub delecje w DNA mogą spowodować zastąpienie pojedynczego aminokwasu w białku, który zmienia funkcję.
- Wzmocnienia genów: Dodatkowe kopie genu powodują, że więcej produktu genu (białek, które prowadzą do wzrostu komórki) jest produkowane lub „wyrażane”.
- Translokacje / przegrupowania: Przemieszczenie fragmentu DNA z jednego miejsca w drugie może zachodzić na kilka sposobów. Czasami protoonkogen jest przenoszony w inne miejsce na chromosomie, a ze względu na lokalizację następuje wyższa ekspresja (wytwarzane są większe ilości białka). Innym razem protoonkogen może zostać połączony z innym genem, który sprawia, że protoonkogen (obecnie onkogen) jest bardziej aktywny.
Mutacje mogą również wystąpić w regionie regulatorowym lub promotorowym w pobliżu protoonkogenu.
Onkogeny a geny supresorowe
Istnieją dwa typy genów, które zmutowane lub zmienione w inny sposób mogą zwiększać ryzyko rozwoju raka: onkogeny i geny supresorowe guza. Połączenie zmian w obu tych genach jest często zaangażowane w rozwój raka.
Nawet gdy dochodzi do uszkodzenia DNA, takiego jak mutacje punktowe, które powodują przekształcenie protoonkogenu w onkogen, wiele z tych komórek ulega naprawie. Inny typ genu, geny supresorowe guza, kodują białka, które działają w celu naprawy uszkodzonego DNA lub eliminacji uszkodzonych komórek.
Białka te mogą pomóc zmniejszyć ryzyko raka, nawet jeśli obecny jest onkogen. Jeśli mutacje w genach supresorowych nowotworów są również obecne, prawdopodobieństwo rozwoju raka jest większe, ponieważ nieprawidłowe komórki nie są naprawiane i nadal przeżywają, zamiast przechodzić apoptozę (zaprogramowana śmierć komórki).
Istnieje kilka różnic między onkogenami a genami supresorowymi nowotworów:
OnkogenyNajczęściej autosomalnie dominujący, co oznacza, że tylko jedna kopia genu musi zostać zmutowana, aby zwiększyć ryzyko raka
Włączony przez mutację (zysk funkcji)
Można go wizualizować jako akcelerator, patrząc na komórkę jako samochód
Najczęściej (ale nie zawsze) autosomalnie recesywnie mutacja w obu kopiach musi wystąpić, zanim zwiększy ryzyko zachorowania na raka
Wyłączony przez mutację
Może być wizualizowany jako pedał hamulca, gdy patrzy się na komórkę jako samochód
Od mutacji do raka
Jak wspomniano wcześniej, rak zwykle zaczyna się po nagromadzeniu mutacji w komórce, w tym w kilku protoonkogenach i kilku genach supresorowych. Kiedyś sądzono, że aktywacja onkogenów powodująca niekontrolowany wzrost jest wszystkim, co jest konieczne, aby przekształcić normalną komórkę w komórkę rakową, ale teraz wiemy, że najczęściej potrzebne są również inne zmiany (takie jak zmiany przedłużają przeżycie obłąkanych komórek).
Zmiany te nie tylko prowadzą do niekontrolowanego wzrostu i podziału komórek, ale także nie reagują na normalne sygnały powodujące śmierć komórek, nie przestrzegają granic z innymi komórkami (tracą zahamowanie kontaktu) i inne cechy, które powodują, że komórki rakowe zachowują się inaczej niż normalne komórki.
Komórki rakowe kontra normalne komórki: czym się różnią?Jednak kilka typów raka jest powiązanych tylko z mutacjami pojedynczego genu, na przykład z siatkówczakiem dziecięcym spowodowanym mutacją w genie znanym jako RB1.
Mutacje dziedziczenia (linia zarodkowa) a nabyte (somatyczne)
Mówienie o mutacjach i raku może być mylące, ponieważ należy wziąć pod uwagę dwa różne typy mutacji.
- Mutacje zarodkowe: Mutacje dziedziczne lub zarodkowe to mutacje genów, które są obecne przy urodzeniu i występują we wszystkich komórkach organizmu. Przykładami mutacji linii zarodkowej są te w genach BRCA (genach supresorowych guza) i genach innych niż BRCA, które zwiększają ryzyko zachorowania na raka piersi.
- Mutacje somatyczne: Natomiast mutacje somatyczne lub nabyte to te, które występują po urodzeniu i nie są przekazywane z pokolenia na pokolenie (nie są dziedziczne). Mutacje te nie są obecne we wszystkich komórkach, ale raczej pojawiają się w określonym typie komórki w procesie złośliwości lub raka. Wiele terapii celowanych stosowanych w leczeniu raka ma na celu przeciwdziałanie zmianom we wzroście komórek spowodowanym przez te konkretne mutacje.
Onkoproteiny
Onkoproteiny są produktem (białkami), które są kodowane przez onkogeny i są wytwarzane podczas transkrypcji i translacji genu (proces „zapisywania kodu” na RNA i wytwarzania białek).
Istnieje wiele rodzajów onkoprotein w zależności od konkretnego obecnego onkogenu, ale większość z nich działa w celu stymulacji wzrostu i podziału komórek, hamowania śmierci komórek (apoptozy) lub hamowania różnicowania komórkowego (procesu, w którym komórki stają się wyjątkowe). Białka te mogą również odgrywać rolę w progresji i agresywności już istniejącego guza.
Historia
Koncepcja onkogenów była teoretyczna od ponad wieku, ale pierwszy onkogen został wyizolowany dopiero w 1970 r., Kiedy odkryto onkogen w rakotwórczym wirusie zwanym wirusem mięsaka Rousa (retrowirus kurczaka). Powszechnie wiadomo było, że niektóre wirusy i inne mikroorganizmy mogą powodować raka i faktycznie od 20% do 25% przypadków raka na całym świecie i około 10% w Stanach Zjednoczonych jest wywoływanych przez te niewidoczne organizmy.
Jednak większość nowotworów nie powstaje w związku z organizmem zakaźnym, aw 1976 r. Stwierdzono, że wiele onkogenów komórkowych to zmutowane protoonkogeny; geny normalnie obecne u ludzi.
Od tego czasu wiele nauczyliśmy się o działaniu tych genów (lub białek, które kodują), a niektóre z ekscytujących postępów w leczeniu raka wywodzą się z celowania w onkoproteiny odpowiedzialne za wzrost raka.
Rodzaje i przykłady
Różne typy onkogenów mają różny wpływ na wzrost (mechanizmy działania) i aby je zrozumieć, warto przyjrzeć się temu, co jest zaangażowane w normalną proliferację komórek (normalny wzrost i podział komórek).
Większość onkogenów reguluje proliferację komórek, ale niektóre hamują różnicowanie (proces przekształcania się komórek w unikalny typ komórek) lub sprzyjają przetrwaniu komórek (hamują programowaną śmierć lub apoptozę). Niedawne badania sugerują również, że białka wytwarzane przez niektóre onkogeny działają w celu stłumienia układu odpornościowego, zmniejszając prawdopodobieństwo, że nieprawidłowe komórki zostaną rozpoznane i wyeliminowane przez komórki odpornościowe, takie jak komórki T.
Wzrost i podział komórki
Oto bardzo uproszczony opis procesu wzrostu i podziału komórek:
- Musi być obecny czynnik wzrostu, który stymuluje wzrost.
- Czynniki wzrostu wiążą się z receptorem czynnika wzrostu na powierzchni komórki.
- Aktywacja receptora czynnika wzrostu (w wyniku wiązania czynników wzrostu) aktywuje białka przekazujące sygnał. Następuje kaskada sygnałów, które skutecznie przekazują wiadomość do jądra komórki.
- Gdy sygnał dociera do jądra komórki, czynniki transkrypcyjne w jądrze inicjują transkrypcję.
- Białka cyklu komórkowego wpływają następnie na postęp komórki w cyklu komórkowym.
Chociaż istnieje ponad 100 różnych funkcji onkogenów, można je podzielić na kilka głównych typów, które przekształcają normalną komórkę w samowystarczalną komórkę rakową. Należy zauważyć, że kilka onkogenów wytwarza białka, które działają w więcej niż jednym z tych obszarów.
Czynniki wzrostowe
Niektóre komórki z onkogenami stają się samowystarczalne, wytwarzając (syntetyzując) czynniki wzrostu, na które reagują. Sam wzrost czynników wzrostu nie prowadzi do raka, ale może powodować szybki wzrost komórek, co zwiększa ryzyko mutacji.
Przykładem może być protoonkogen SIS, którego mutacja powoduje nadprodukcję płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF). Podwyższone PDGF występuje w wielu rodzajach raka, szczególnie w raku kości (kostniakomięsaku) i jednym typie guza mózgu.
Receptory czynnika wzrostu
Onkogeny mogą aktywować lub zwiększać ilość receptorów czynnika wzrostu na powierzchni komórek (z którymi wiążą się czynniki wzrostu).
Jednym z przykładów jest onkogen HER2, który powoduje znacznie zwiększoną liczbę białek HER2 na powierzchni komórek raka piersi. W około 25% przypadków raka piersi liczba receptorów HER2 jest od 40 do 100 razy większa niż w normalnych komórkach piersi. Innym przykładem jest receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), występujący w około 15% niedrobnokomórkowych raków płuc.
Białka sygnałowe
Inne onkogeny wpływają na białka biorące udział w przekazywaniu sygnałów z receptora komórki do jądra. Spośród tych onkogenów najczęściej występuje rodzina ras (KRAS, HRAS i NRAS) występująca w około 20% przypadków raka. BRAF w czerniaku również należy do tej kategorii.
Kinazy białkowe niereceptorowe
Niereceptorowe kinazy białkowe są również zawarte w kaskadzie, która przenosi sygnał wzrostu z receptora do jądra.
Dobrze znanym onkogenem zaangażowanym w przewlekłą białaczkę szpikową jest gen Bcr-Abl (chromosom Philadelphia) spowodowany translokacją segmentów chromosomu 9 i chromosomu 22. Kiedy białko wytwarzane przez ten gen, kinaza tyrozynowa, jest stale wytwarzane powoduje ciągły sygnał dla komórki do wzrostu i podziału.
Czynniki transkrypcyjne
Czynniki transkrypcyjne to białka, które regulują wejście komórek i ich przebieg przez cykl komórkowy.
Przykładem jest gen Myc, który jest nadmiernie aktywny w nowotworach, takich jak niektóre białaczki i chłoniaki.
Białka kontrolne cyklu komórkowego
Białka kontrolujące cykl komórkowy są produktami onkogenów, które mogą wpływać na cykl komórkowy na wiele różnych sposobów.
Niektóre, takie jak cyklina D1 i cyklina E1, przechodzą przez określone etapy cyklu komórkowego, takie jak punkt kontrolny G1 / S.
Regulatory apoptozy
Onkogeny mogą również wytwarzać onkoproteiny, które zmniejszają apoptozę (programowaną śmierć komórki) i prowadzą do wydłużenia przeżycia komórek.
Przykładem jest Bcl-2, onkogen, który wytwarza białko związane z błoną komórkową, które zapobiega śmierci komórki (apoptozie).
Onkogeny i leczenie raka
Badania nad onkogenami odegrały znaczącą rolę w niektórych nowszych metodach leczenia raka, a także w zrozumieniu, dlaczego niektóre określone metody leczenia mogą nie działać tak dobrze dla niektórych osób.
Raki i uzależnienie od onkogenów
Komórki rakowe mają zwykle wiele mutacji, które mogą wpływać na wiele procesów zachodzących w komórce, ale niektóre z tych onkogenów (zmutowane lub uszkodzone protoonkogeny) odgrywają większą rolę we wzroście i przeżywalności komórek rakowych niż inne. Na przykład istnieje kilka onkogenów, które są związane z rakiem piersi, ale tylko kilka wydaje się mieć zasadnicze znaczenie dla rozwoju raka. Zależność nowotworów od tych konkretnych onkogenów określa się jako uzależnienie od onkogenu.
Naukowcy wykorzystali tę zależność od określonych onkogenów - przysłowiowej „pięty achillesowej” raka - do zaprojektowania leków ukierunkowanych na białka wytwarzane przez te geny. Przykłady obejmują:
- Lek Gleevec (imatinib) w przewlekłej białaczce szpikowej, która atakuje przetwornik sygnału abl
- Terapie celowane w HER2 które celują w komórki uzależnione od onkogenu HER-2 / neu w raku piersi
- Terapie celowane EGFR na raka z uzależnieniem od onkogenu EGFR w raku płuc
- Inhibitory BRAF w czerniakach z uzależnieniem od onkogenu BRAF
- Leki takie jak Vitrakvi (larotrektynib) które hamują białka wytwarzane przez geny fuzyjne NTRK i mogą być skuteczne w wielu różnych nowotworach zawierających onkogen
- Inne terapie celowane w tym leki celowane w Kras w raku trzustki, cyklinę D1 w raku przełyku, cyklinę E w raku wątroby, beta-kateninę w raku okrężnicy i inne
Onkogeny i immunoterapia
Zrozumienie białek wytwarzanych przez onkogeny pomogło również naukowcom zrozumieć, dlaczego niektóre osoby z rakiem mogą lepiej reagować na leki immunoterapeutyczne niż inne, na przykład, dlaczego osoby z rakiem płuc zawierającym mutację EGFR rzadziej reagują na inhibitory punktów kontrolnych.
W 2004 roku jeden z naukowców odkrył, że komórki rakowe z mutacjami RAS również wytwarzały cytokinę (interleukinę-8), która działa hamująco na odpowiedź immunologiczną. Duży procent raków trzustki ma mutacje RAS i uważa się, że supresja odpowiedzi immunologicznej przez onkogen może pomóc wyjaśnić, dlaczego leki immunoterapeutyczne były stosunkowo nieskuteczne w leczeniu tych nowotworów.
Inne onkogeny, które wydają się negatywnie wpływać na układ odpornościowy, obejmują EGFR, beta-kateninę, MYC, PTEN i BCR-ABL.
Słowo od Verywell
Zrozumienie protoonkogenów, onkogenów i genów supresorowych nowotworów pomaga naukowcom zrozumieć zarówno procesy, które powodują powstawanie i progresję raka, jak i metody leczenia raka oparte na konkretnych działaniach produktów onkogenów. Gdy pojawią się dalsze informacje, prawdopodobne jest, że odkrycia te nie tylko doprowadzą do dalszych terapii raka, ale pomogą odkryć procesy, w których zaczyna się rak, aby można było również podjąć działania zapobiegawcze.