Zawartość
- Jak działa ATO?
- ATO dla APL
- ATO + ATRA jako terapia indukcyjna
- Terapie konsolidacyjne
- Terapie podtrzymujące
- ATO dla innych ośrodków chorobowych - wstępne badania
Wyniki z zastosowaniem ATO w leczeniu nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL niskiego do średniego ryzyka były bardzo korzystne. Sukcesy te pobudziły także badania naukowe badające potencjalne zastosowanie ATO w wielu nowotworach innych niż APL, w tym w nowotworach niebiałaczkowych, takich jak rak okrężnicy z przerzutami i guz mózgu, glejak wielopostaciowy.
ATO często łączy się z kwasem all-trans-retinowym (ATRA), retinoidem stosowanym w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej. Związki retinoidowe mogą wiązać receptory na komórkach, aby mieć ważne działanie na cykle życiowe komórek. Wykazano, że połączenie ATRA i ATO jest lepsze niż ATRA i chemioterapia w leczeniu pacjentów ze standardowym ryzykiem z nowo rozpoznaną ostrą białaczką promielocytową (APL).
Jak działa ATO?
Mechanizm działania ATO nie jest do końca poznany.
W badaniach laboratoryjnych ludzkich komórek białaczki promielocytowej, ATO powodowało zmiany w wyglądzie komórek, a także pęknięcia w DNA - z których oba wskazują na proces znany jako apoptoza lub zaprogramowana śmierć komórki.
ATO powoduje również uszkodzenie białka fuzyjnego wytwarzanego przez te komórki promielocytowe, zwanego białaczką promielocytową / receptorem alfa kwasu retinowego (PML / RAR alfa). Białka fuzyjne to białka powstałe w wyniku połączenia dwóch lub więcej genów, które pierwotnie kodowały oddzielne białka.
ATO dla APL
ATO jest zatwierdzony do stosowania w leczeniu niektórych przypadków ostrej białaczki promielocytowej lub APL, jak następuje:
- Nowo zdiagnozowana APL od niskiego do średniego ryzyka, w której ATO jest stosowana w połączeniu z kwasem all-trans-retinowym lub ATRA.
- Nawrotowa / oporna na leczenie APL u osób, których poprzednie leczenie obejmowało retinoid i chemioterapię, w obecności pewnych zmian genetycznych w komórkach nowotworowych - translokacja t (15; 17) i / lub obecność białaczki pro-mielocytowej / kwasu retinowego gen -receptor-alfa (PML / RAR-alfa).
Liczba białych krwinek (WBC) danej osoby podczas prezentacji lub w czasie wstępnej oceny i diagnozy APL jest często używana do tworzenia tych grup ryzyka APL, przy czym stosuje się następujące kategorie:
- APL niskiego lub średniego ryzyka = początkowa liczba WBC ≤10 000 / mikrolitr;
- APL wysokiego ryzyka = początkowa liczba WBC> 10000 / mikrolitr.
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ATO u dzieci w wieku do 17 lat. Brak danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 5 lat, a dane dotyczące starszych dzieci są ograniczone: w jednej analizie siedmiu pacjentów w wieku poniżej 18 lat (zakres od 5 do 16 lat) leczono ATO w zalecanej dawce 0,15 mg / kg / dobę, a pięciu pacjentów uzyskało pełną odpowiedź.
Wskaźniki odpowiedzi innych podtypów AML na ATO nie zostały zbadane. Badania z ATO są w toku iw przyszłości mogą pojawić się różne dodatkowe zastosowania tego środka w leczeniu raka.
ATO + ATRA jako terapia indukcyjna
Leczenie APL różni się od leczenia innych typów AML. Pierwszy etap leczenia, znany jako indukcja, ma na celu doprowadzenie do remisji i polega na zmuszeniu nieprawidłowych komórek APL, promielocytów, do wzrostu w bardziej normalne komórki.
Kwas all-trans-retinowy (ATRA) jest lekiem nie będącym chemioterapią, który jest często stosowany do indukcji, ponieważ zmusza złośliwe promielocyty do dojrzewania do neutrofili. Jest to związek spokrewniony z witaminą A. Sama ATRA nie jest jednak wystarczająca do wywołania remisji - to znaczy remisje z samym ATRA są zwykle krótkotrwałe, trwające tylko kilka miesięcy .
Dlatego ATRA jest zwykle łączona z innymi środkami w celu wywołania remisji u osób z APL. ATRA w połączeniu z chemioterapią opartą na antracyklinach to standardowe leczenie, dla którego istnieje największe doświadczenie kliniczne i najwięcej danych.
Istnieje jednak spore zainteresowanie zastosowaniem ATO (jeśli jest dostępne) z ATRA zamiast standardowej chemii opartej na antracyklinach. Początkowo było to postrzegane jako opcja dla osób, które nie tolerowały chemioterapii opartej na antracyklinach. Ostatnie dane z badań klinicznych sugerują jednak, że kombinacja ATRA + ATO może dawać wyniki równie dobre, jeśli nie lepsze, niż standardowe schematy łączące ATRA z chemioterapią u odpowiednich typów pacjentów.
Większość danych ATRA + ATO pochodzi z badań, w których ludzie mieli APL niskiego i średniego ryzyka APL; dostępnych jest mniej informacji na temat tego, jak ATRA + ATO może porównać się z chemią ATRA + u pacjentów z APL wysokiego ryzyka.
Terapie konsolidacyjne
Podobnie jak w przypadku innych typów AML, pacjenci z APL przechodzą dodatkowe leczenie, długo po zakończeniu wstępnego schematu indukcji, a to późniejsze leczenie jest znane jako terapia konsolidująca.
Konkretne stosowane schematy leczenia zależą częściowo od tego, jakie terapie zastosowano jako terapię indukcyjną. Oto przykłady terapii konsolidujących:
- Antracyklina + ATRA przez kilka cykli (w różnych cyklach można stosować różne antracykliny)
- Antracyklina + cytarabina przez co najmniej 2 cykle
- ATO przez 2 cykle przez około 75 dni, następnie ATRA + antracyklina przez 2 cykle
- ATRA plus ATO przez kilka cykli
Terapie podtrzymujące
U niektórych pacjentów z APL po konsolidacji można zastosować leczenie podtrzymujące ATRA przez co najmniej rok. Czasami podaje się również niskie dawki leków chemioterapeutycznych 6-merkaptopuryny (6-MP) i metotreksatu.
ATO dla innych ośrodków chorobowych - wstępne badania
Sukcesy ATO w leczeniu APL wywołały zainteresowanie naukowców potencjalnymi rolami ATO w leczeniu innych nowotworów.
W wielu przypadkach badania są bardzo wstępne, czasami ograniczają się do „probówek i badań na zwierzętach”, jednak fakt, że ATO jest badany w tak różnorodnych miejscach i środowiskach chorobowych, jest sam w sobie niezwykły.
Poniżej przedstawiono próbkę tych różnych kierunków badawczych.
Przerzuty raka okrężnicy do płuc
Terapia adopcyjna limfocytami T to terapia wspomagająca układ odpornościowy w walce z rakiem i innymi chorobami. Komórki T są pobierane od pacjenta i hodowane w laboratorium, aby zmaksymalizować szanse na skuteczną odpowiedź układu odpornościowego, a następnie ponownie wprowadzane do organizmu pacjenta w celu zwalczania raka.
W badaniu na zwierzętach przeprowadzonym przez Wanga i współpracowników opublikowanym w OncotargetATO w połączeniu z cytotoksycznymi komórkami T miało efekt synergistyczny i wydłużony czas przeżycia w modelu przerzutów raka okrężnicy do płuc. Wang i badacze zauważyli, że sukcesy z adopcyjną terapią limfocytami T są często przypisywane zmniejszeniu liczby regulatorowych limfocytów T i że ATO może mieć pozytywne skutki poprzez zubożenie tych komórek.
Przerzuty raka wątroby do płuc
Biorąc pod uwagę sukces ATO w APL, naukowcy zastanawiali się, czy ATO może mieć podobny wpływ na raka wątroby. Według raportu Lu i współpracowników wykazano, że infuzje ATO hamują wzrost guza w raku wątroby.
Ponadto opisano, że ATO jest skutecznym lekiem w leczeniu przerzutów raka wątroby z towarzyszącym bólem nowotworowym do płuc. Lu i współpracownicy zauważyli, że badania wykazały, że ATO może hamować inwazję i przerzuty komórek raka wątroby poprzez hamowanie białka zwanego RhoC oraz że RhoC i jego „cząsteczka kuzyna”, ezrin, mogą być zaangażowane w przeciwnowotworową funkcję ATO .
Dlatego postanowili zbadać mechanizm hamowania przerzutowych komórek raka wątroby przez ATO. Użyli wzorców ekspresji ezryny przed i po leczeniu ATO jako okna obserwacji i odkryli, że leczenie ATO może znacząco obniżyć ekspresję ezryny w raku wątroby.
Glejak wielopostaciowy
Glioblastoma multiforme lub GBM to szybko rozwijający się, agresywny guz mózgu. To rodzaj raka, który odebrał życie Tedowi Kennedy'emu i ten, u którego zdiagnozowano senatora Johna McCaina w 2017 roku.
Stwierdzono, że trójtlenek arsenu hamuje, ale nie cofa wzrostu wielu różnych guzów litych, w tym GBM, w klinicznie bezpiecznej dawce (1–2 µM). Yoshimura i współpracownicy zauważyli, że niskie stężenie (2 μM) trójtlenku arsenu może indukować różnicowanie komórek GBM, a także może wzmacniać działanie innych terapii przeciwnowotworowych w połączeniu z ich badaniami na myszach i istnieje nadzieja, że może to stanowić nowe możliwości przyszłych terapii GBM.
Kostniakomięsak
Osteosarcoma jest częstym rakiem kości, a wskaźniki wyleczeń nie zmieniły się zbytnio w ciągu ostatnich 25-30 lat.
Proces zwany autofagią odnosi się do degradacji lizosomów Twoich komórek i eliminacji agregatów białkowych i uszkodzonych organelli - przede wszystkim do usuwania śmieci, aby utrzymać cytoplazmę komórki w czystości.
Modulacja autofagii została uznana za potencjalną strategię terapeutyczną dla kostniakomięsaka, a poprzednie badanie wykazało, że ATO wykazuje znaczącą aktywność przeciwrakotwórczą.
Wu i współpracownicy wykazali niedawno, że ATO zwiększa aktywność autofagii w eksperymentalnych ludzkich komórkach kostniakomięsaka (linia komórkowa MG-63). Co ciekawe, blokowanie autofagii (przy użyciu leków lub inżynierii genetycznej) spadła śmierć komórki indukowana przez ATO, co sugeruje, że ATO wyzwala autofagiczną śmierć komórek w komórkach MG-63.
Wu i współpracownicy podsumowali: „Podsumowując, dane te pokazują, że ATO indukuje śmierć komórek kostniakomięsaka poprzez indukowanie nadmiernej autofagii, w której pośredniczy szlak ROS-TFEB. Niniejsze badanie przedstawia nowy mechanizm przeciwnowotworowy leczenia ATO w kostniakomięsaku ”.
Słowo od Verywell
W ciągu ostatnich trzydziestu lat APL przeszedł od wysoce śmiertelnej choroby do wysoce uleczalnej. Uważa się, że strategie leczenia z ATRA, chemioterapią, a ostatnio ATO, mają kluczowe znaczenie dla tych postępów.
Jednak dzięki tym postępom nadal istnieje „niezasiedlone terytorium”. Można tu rozważyć długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność ATO, chociaż dotychczas zgłoszone długoterminowe dane z ATO + ATRA były korzystne. Innym niepewnym obszarem mogą być preferowane terapie podtrzymujące w erze ATRA / ATO.
- Dzielić
- Trzepnięcie
- Tekst