Zawartość
- Połączenie terapii celowanej i immunoterapii
- Terapia celowana (inhibitor BRAF i inhibitor MEK)
- Immunoterapia
- Wyzwania związane z porównaniem terapii celowanej i immunoterapii
- Terapia tripletowa
- Używa
Chociaż zarówno terapia celowana (inhibitory BRAF i MEK), jak i immunoterapia (inhibitory punktów kontrolnych) znacznie poprawiły przeżycie, istnieją wady i zalety każdego podejścia, które należy wziąć pod uwagę przy wyborze leczenia.
Mutacje BRAF w rakuPołączenie terapii celowanej i immunoterapii
Terapia tripletowa, czyli połączenie dwóch leków celowanych z lekiem immunoterapeutycznym na czerniaka, jest potencjalną odpowiedzią na bardzo trudną decyzję, z którą muszą się zmierzyć ludzie, u których zdiagnozowano przerzutowego lub miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego czerniaka.
Te dwa stosunkowo nowe osiągnięcia w leczeniu czerniaka znacznie wydłużyły przeżycie, ale oba mają swoje zalety i wady.
Wczesne badania mające na celu połączenie tych dwóch podejść zakończyły się niepowodzeniem (wystąpiło zbyt wiele skutków ubocznych), ale cztery niedawne badania kliniczne wykazały, że połączenie może poprawić wyniki więcej niż jedno z samych podejść i daje możliwe do opanowania skutki uboczne.
Przed omówieniem potencjalnych korzyści i zagrożeń związanych z łączeniem terapii celowanej z lekami immunoterapeutycznymi stosowanymi w czerniaku, warto przyjrzeć się tym dwóm podejściom osobno w odniesieniu do ich posiadać korzyści i ryzyko.
Wiele osób nadal musi dokonać wyboru między tymi terapiami, a nawet dla tych, którzy wybierają terapię skojarzoną, pomocne jest poznanie korzyści i zagrożeń związanych z poszczególnymi lekami.
Terapia celowana (inhibitor BRAF i inhibitor MEK)
Podczas gdy niektóre raki mają wiele zmian genetycznych, które „napędzają” wzrost guza, niektóre raki mają specyficzne mutacje genów lub inne zmiany genomowe, które są głównie odpowiedzialne za wzrost guza. Geny kodują białka, a te z kolei działają jako sygnały w pewien sposób napędzające wzrost guza.
Leki, które celują w te specyficzne białka lub szlaki wzrostu raka, nazywane są terapiami celowanymi, a ponieważ wpływają na szlak powodujący wzrost raka, często mogą zatrzymać (przynajmniej czasowo) jego wzrost.
Ponieważ terapie celowane są ukierunkowane na określone ścieżki, zwykle działają w przypadku dużej liczby osób, które mają guzy zawierające określoną mutację. Ze względu na ten mechanizm mają zwykle mniej skutków ubocznych niż terapie, takie jak chemioterapia.
Terapia celowana dla osób z czerniakiem BRAF V600 z dodatnim wynikiem leczenia obejmuje stosowanie zarówno inhibitora BRAF, jak i inhibitora MEK. Podczas gdy u większości ludzi rozwija się oporność, czas do rozwoju oporności jest dłuższy, gdy stosuje się połączenie. Wydaje się to sprzeczne z intuicją, ale częstość występowania działań niepożądanych jest w rzeczywistości niższa u osób, które otrzymują kombinację tych dwóch inhibitorów, a nie tylko inhibitor BRAF.
Ukierunkowane leki terapeutyczne spowalniają lub zatrzymują rozwój raka, ale (z rzadkimi wyjątkami) nie leczą raka. Jeśli leki zostaną zatrzymane, rak zaczyna ponownie rosnąć.
Zalety i wady
Wyraźną przewagą terapii celowanej nad immunoterapią (kiedy trzeba dokonać wyboru między nimi) jest to, że terapie celowane działają na większej liczbie osób.
Największą wadą terapii celowanej jest to, że oporność rozwija się z czasem (zwykle w ciągu 9–12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia). W przeciwieństwie do immunoterapii, aby leki były skuteczne, należy je stosować przez długi czas, a to może być bardzo kosztowne.
Kilka ostatnich badań sugeruje, że trwałe odpowiedzi (odpowiedzi długoterminowe) są czasami możliwe przy zastosowaniu samej terapii celowanej. To powiedziawszy, badanie z 2020 r. Wskazuje, że nawet 20% ludzi ma trwałe odpowiedzi (odpowiedzi trwające dłużej niż pięć lat) na te leki.
Badanie z 2019 r. Analizujące połączenie Tafinlar (dabrafenib) i Mekinist (trametynib) w okresie pięciu lat. Okazało się, że około jedna trzecia osób z mutacją BRAF V600E lub V600K odniosła długoterminowe korzyści z leków.
Aby przezwyciężyć tę oporność, naukowcy przyglądali się zarówno opcji dodania leku do immunoterapii (poniżej), jak i zablokowaniu innych obszarów na ścieżce.
Leki w terapii celowanej
Istnieje wiele różnych inhibitorów BRAF i MEK, co może być mylące, gdy patrzy się na potencjalne opcje kombinacji.
Obecnie dostępne inhibitory BRAF obejmują:
- Zelboraf (wemurafenib): był to pierwszy lek zatwierdzony w 2011 roku dla mutacji BRAF V600E.
- Tafinlar (dabrafenib): Tafinlar został zatwierdzony (w połączeniu z Mekinist) w 2013 roku dla mutacji V600 E i V600K.
- Braftovi (enkorafenib)
Inhibitory MEK obejmują:
- Mekinist (trametynib)
- Cotellic (kobimetynib)
- Mektovi (binimetynib)
Immunoterapia
Immunoterapia to podejście do raka, które wykorzystuje układ odpornościowy lub jego zasady do leczenia raka.
Istnieje wiele rodzajów immunoterapii, a kategoria inhibitorów punktów kontrolnych jest obecnie stosowana w leczeniu czerniaka. Leki te działają zasadniczo na zasadzie „wyłączania hamulców” naszego własnego układu odpornościowego, dzięki czemu mogą zwalczać komórki rakowe. Nasz układ odpornościowy wie, jak walczyć z rakiem, ale nowotwory znalazły sposoby na „ukrycie się” przed układem odpornościowym, czasami poprzez rekrutację do pomocy normalnych komórek organizmu (mikrośrodowiska guza).
Zalety i wady
Przewagą inhibitorów punktów kontrolnych nad terapią celowaną jest szansa, że dana osoba będzie miała długotrwałą / trwałą odpowiedź na lek (tak zwaną trwałą odpowiedź). Chociaż nie jest to równoznaczne z wyleczeniem, trwała odpowiedź oznacza, że u niektórych osób wzrost raka będzie kontrolowany przez długi czas; może wiele lat.
Ponadto, w przeciwieństwie do większości metod leczenia raka, korzyści mogą utrzymywać się długo po zaprzestaniu przyjmowania leków (chociaż nadal nie jest pewne, kiedy należy odstawić leki). Teoretycznie mogłoby to być mniej kosztowne w dłuższej perspektywie. Istnieje również potencjał, choć jest zbyt wcześnie, aby wiedzieć, że niektóre osoby leczone tymi lekami można wyleczyć. Powodem jest to, że leki mogą wywoływać w organizmie odpowiedź immunologiczną na raka, która trwa długo po ich odstawieniu.
Główną wadą jest to, że mniej osób reaguje na immunoterapię (inhibitory punktów kontrolnych).
Leki immunoterapeutyczne
Niektóre inhibitory punktów kontrolnych, które były stosowane w czerniaku, obejmują:
- Imfinzi (atezolizumab)
- Yervoy (ipilimumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (niwolumab)
- PDR-001 (spartalizumab)
Wyzwania związane z porównaniem terapii celowanej i immunoterapii
Należy zauważyć, że trudno jest porównać badania dotyczące terapii celowanych z samą immunoterapią. Badania oceniające wpływ leków immunoterapeutycznych na czerniaka często dotyczą wszystkich przyjmujących te leki, niezależnie od tego, czy mają mutację BRAF, czy nie. Badania dotyczące terapii celowanej obejmują tylko osoby, które mają guzy z mutacjami BRAF.
Ponieważ czerniaki zawierające mutacje BRAF mają zwykle inne rokowania niż te, które ich nie zawierają, badań tych nie można bezpośrednio porównać.
Czy rak kiedykolwiek zostanie wyleczony?Terapia tripletowa
Podczas gdy wczesne próby połączenia tych dwóch form terapii zakończyły się niepowodzeniem (zbyt wiele skutków ubocznych), nowsze badania wykazały, że połączenie może czasami poprawić przeżywalność przy rozsądnych skutkach ubocznych.
Na uwagę zasługują cztery oddzielne badania kliniczne z użyciem różnych kombinacji:
- Badanie kliniczne z Imfinzi, Zelboraf, i Cotellic. Do badania włączono 39 pacjentów.
- Badanie kliniczne z spartalizumab, Tafinlar,i Mekinist. Do badania włączono 36 pacjentów.
- Badanie kliniczne z Keytruda, Tafinlar,i Mekinist. Zarejestrowanych było 15 osób.
- Do badania klinicznego (po badaniu powyżej) włączono dwie grupy. Jeden używany Keytruda, Tafinlar, i Mekinist a drugi otrzymał Tafinlar, Mekinisti placebo (60 osób).
Ogólnie rzecz biorąc, wskaźniki odpowiedzi (63% do 75%) w przypadku kombinacji terapii były wyższe niż można by oczekiwać w przypadku samej immunoterapii. Wskaźniki odpowiedzi były różne w różnych badaniach, ale zwykle wynoszą około 75% w przypadku terapii celowanej i 33% do 40% w przypadku immunoterapii.
Mediana czasu trwania odpowiedzi (jak długo trwała odpowiedź) była dłuższa niż zwykle obserwowana w przypadku samej terapii celowanej lub samej immunoterapii, a znaczna liczba osób uzyskała trwałą odpowiedź, która trwała w momencie publikacji badania.
Na przykład w jednym badaniu obiektywny odsetek odpowiedzi wyniósł 71,8%, mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 17,4 miesiąca, a 39,3% osób nadal reagowało na lek w chwili publikacji badania (badanie jest kontynuowane jako badanie III fazy). .
W badaniu, w którym porównywano terapię skojarzoną z terapią celowaną i placebo, uzyskano lepsze wyniki. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji była o około sześć miesięcy dłuższa.
Mechanizm
Zamiast po prostu być korzyścią z większej liczby leków, uważa się, że połączenie tych terapii może być synergistyczne.
Na przykład terapie celowane mogą pomóc w powstrzymaniu rozprzestrzeniania się raka, podczas gdy lek immunoterapeutyczny stymuluje układ odpornościowy do atakowania obecnych komórek rakowych. Istnieją pewne dowody na to, że tak jest w przypadku guzów u osób, które otrzymały terapię tripletową, które mają średnio więcej komórek T obecnych w ich guzach (inhibitory BRAF mogą zwiększać zdolność komórek T pobudzonych immunoterapią do penetracji guza).
Istnieją również mechanizmy, które należy szczegółowo omówić, takie jak wpływ kombinacji na obszar otaczający guz (mikrośrodowisko guza) oraz nadzór immunologiczny.
Używa
Terapia tripletami jest nadal eksperymentalna, chociaż trwają aktywne badania kliniczne, a stosowanie może stać się znacznie bardziej rozpowszechnione w najbliższej przyszłości.
Terapia tripletowa jest przeznaczona dla osób z przerzutowym lub nieoperacyjnym (miejscowo zaawansowanym) czerniakiem i prawdopodobnie zostanie zatwierdzona jako terapia pierwszego rzutu. Powinien być stosowany tylko u osób z czerniakiem z dodatnim wynikiem BRAF (około 50% osób z czerniakiem z przerzutami), ponieważ inhibitory BRAF mogą w rzeczywistości zwiększać wzrost guzów, które nie niosą mutacji BRAF.
Poszczególne badania kliniczne dotyczące terapii tripletami często mają określone wymagania, które muszą zostać spełnione, aby wziąć udział, takie jak ogólny dobry stan zdrowia (dobry stan sprawności) i więcej.
Testowanie
Badanie pod kątem mutacji BRAF można przeprowadzić za pomocą próbki tkanki (z biopsji) lub próbki krwi (biopsja płynna). Każda metoda ma swoje wady i zalety, aw niektórych przypadkach onkolodzy zalecają przetestowanie obu, jeśli to możliwe.
Istnieją dwie koncepcje, które często są mylące dla osób rozważających terapię celowaną. Jednym z nich jest heterogeniczność, czyli to, jak nowotwory mogą się różnić w różnych regionach. Na przykład czerniak może być BRAF dodatni w jednym regionie i ujemny w innym.
Inną trudną koncepcją jest niezgodność, czyli to, jak guzy mogą się zmieniać w czasie. Nowotwór, który początkowo był BRAF ujemny, może stać się BRAF dodatnim, gdy postępuje lub rozprzestrzenia się. Nowotwory nieustannie się zmieniają i rozwijają nowe mutacje, w tym takie, które powodują wzrost raka.
Przed zastosowaniem terapii tripletowej
Przed zastosowaniem terapii tripletami ważne jest, aby zrozumieć zarówno potencjalne ryzyko, jak i korzyści dla Ciebie jako jednostki. W badaniach klinicznych i przy nowo zatwierdzonych lekach należy również zdawać sobie sprawę z tego, że niezbyt częste lub rzadkie skutki uboczne terapii mogą jeszcze nie być widoczne. Nadzór nad lekami po wprowadzeniu do obrotu czasami ujawnia działania niepożądane, których wcześniej nie obserwowano ani nie przewidywano.
Leki i dawki
Dawki i harmonogram leków będą się różnić w zależności od konkretnej kombinacji stosowanych leków. Jak wspomniano, ocenianych jest kilka różnych kombinacji inhibitorów BRAF / MEK i leków immunoterapeutycznych.
Inhibitory BRAF i MEK są przyjmowane doustnie, przy czym najczęściej leki są stosowane dwa razy dziennie na pusty żołądek. Ważne jest, aby porozmawiać z lekarzem o tym, co zrobić, jeśli przypadkowo przegapisz dawkę. Inhibitory punktu kontrolnego podaje się dożylnie w ośrodku infuzyjnym.
Skutki uboczne
Konkretne skutki uboczne, których możesz się spodziewać, będą się różnić w zależności od przepisanych leków.
- Skutki uboczne inhibitorów BRAF / MEK obejmują zgrubienie skóry i wysypkę, biegunkę, gorączkę, dreszcze, bóle stawów i zmęczenie.
- Najczęstsze skutki uboczne inhibitorów punktów kontrolnych obejmują stany zapalne (płuc, skóry, przewodu pokarmowego i nie tylko) oraz problemy endokrynologiczne (takie jak niedoczynność tarczycy).
Nieco zaskakujące jest to, że połączenie inhibitora BRAF i inhibitora MEK ma tendencję do wywoływania mniej skutków ubocznych niż którykolwiek z leków stosowanych samodzielnie
Ostrzeżenia i interakcje
W przypadku osób starszych ryzyko wystąpienia działań niepożądanych inhibitorów BRAF jest zwiększone, a osoby w wieku powyżej 75 lat powinny być bardzo dokładnie monitorowane.
Inhibitory BRAF nie powinny być stosowane przez osoby z guzami niezawierającymi mutacji BRAF, ponieważ leki te mogą w rzeczywistości prowadzić do szybszego rozwoju raka.
Słowo od Verywell
Poczyniono znaczące postępy w leczeniu przerzutowego czerniaka zarówno terapią celowaną, jak i immunoterapią, a obecnie kombinacje tych terapii sugerują jeszcze większą poprawę przeżycia. Jednak przy szybko zmieniających się terapiach znalezienie aktualnych informacji, które pomogą Ci podjąć decyzję, może być trudne.
Ważne jest, aby zadawać wiele pytań. Uzyskanie drugiej opinii w ośrodku onkologicznym, w którym pracują lekarze specjalizujący się wyłącznie w leczeniu czerniaka, może być również korzystne. Kontaktowanie się ze społecznością internetową zajmującą się rakiem czerniaka z przerzutami może być również bezcenne i może być źródłem wsparcia, nawet jeśli dowiesz się o swojej chorobie najnowszych informacji.