Zawartość
- Odpowiedź na blokadę immunologicznego punktu kontrolnego: biomarkery
- Stan naprawy niezgodności
- Rak i układ odpornościowy: złożona interakcja
- Słowo od Verywell
Dobra wiadomość jest taka, że dzięki niedawnemu sukcesowi leków zwanych inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, zastosowanie immunoterapii w leczeniu raka zostało zrewitalizowane. Obecnie, oprócz opracowania większej liczby inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego, naukowcy szukają sposobów na lepszą identyfikację najlepszych kandydatów na takie leki.
Innymi słowy, eksperci chcą ustalić, którzy pacjenci najprawdopodobniej skorzystają z tego rodzaju immunoterapii, czyli u których raka najprawdopodobniej zmniejszy się lub nawet zniknie w wyniku tego leczenia.
Odpowiedzi nie są proste, dlatego warto poświęcić trochę czasu na zrozumienie podstaw tych zaawansowanych badań.
Odpowiedź na blokadę immunologicznego punktu kontrolnego: biomarkery
Naukowcy badają sposoby określenia, które immunoterapie będą najbardziej skuteczne dla każdego pacjenta. Idealnie byłoby, gdyby onkolog (lekarz specjalizujący się w leczeniu raka) chciałby zbadać komórki rakowe osoby pod kątem biomarkera (lub wielu biomarkerów).
Te biomarkery przewidywałyby prawdopodobieństwo reakcji danej osoby na określoną immunoterapię. W ten sposób czas i potencjał działań niepożądanych nie są marnowane na lek, o którym już wiadomo, że jest mniej skuteczny w przypadku tego typu komórek rakowych.
Trzy przykłady biomarkerów raka, które mogą pomóc przewidzieć reakcję osoby na inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, obejmują:
- Ekspresja PD-L1 (czy komórki guza wyrażają białko zwane ligandem programowanej śmierci 1)
- Obciążenie mutacyjne (czy komórki w obrębie guza niosą ze sobą wysokie wskaźniki mutacji genetycznych)
- Status naprawy niedopasowania (czy komórki w guzie nie są w stanie naprawić niedopasowania lub są sprawne)
Przyjrzyjmy się bardziej szczegółowo tym trzem biomarkerom. W ten sposób możesz pojąć trochę nauki wyjaśniającej, dlaczego inhibitor punktu kontrolnego układu odpornościowego może działać dla jednej osoby, a nie dla innej.
Wyrażenie PD-L1
PDL-1 to białko wyrażane na powierzchni niektórych komórek rakowych. Jego celem jest oszukanie układu odpornościowego, aby pomyślał, że te komórki rakowe są zdrowe lub „dobre”. W ten sposób guz unika ataku układu odpornościowego - jest to podstępna, ale wyrafinowana i unikająca taktyka.
Jednak są teraz leki, które blokują PD-L1. W ten sposób rak jest wykrywany przez układ odpornościowy, ponieważ komórki rakowe straciły swoją maskę, że tak powiem. Leki blokujące PD-L1 nazywane są inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego i obejmują:
- Tecentriq (atezolizumab): blokuje PD-L1
- Bavencio (awelumab): bloki PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): blokuje PD-L1
Leki te są pomocne w leczeniu wielu różnych nowotworów, takich jak rak pęcherza, niedrobnokomórkowy rak płuc i rak skóry z komórek Merkla.
Istnieją również inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, które blokują PD-1 (który wiąże się z PD-L1 i może być również wyrażany przez komórki rakowe), a są to:
- Opdivo (niwolumab): blokuje PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): blokuje PD-1
Badania pokazują, że leki te są przydatne w leczeniu nowotworów, takich jak czerniak, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak nerki, rak pęcherza, rak głowy i szyi oraz chłoniak Hodgkina.
Poszukując biomarkerów, które określiłyby prawdopodobieństwo reakcji osoby na jeden z powyższych leków, naukowcy rozpoczęli testowanie komórek rakowych pod kątem PD-L1. Rzeczywiście, chociaż badania pokazują, że ekspresja PD-L1 jest jednym z czynników najściślej związanych z odpowiedzią na bloker PD-L1 lub PD-1, nadal pozostaje do wykonania więcej badań.
Innymi słowy, sama ekspresja PD-L1 może nie być wystarczającym wskaźnikiem tego, czy rak u danej osoby zmniejszy się, czy zniknie po zastosowaniu jednego z wyżej wymienionych leków. Nie jest to doskonały biomarker, ale jak dotąd dobry.
Obciążenie mutacyjne
Oprócz ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych, naukowcy badali związek między obciążeniem mutacyjnym guza a jego odpowiedzią na inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego.
Po pierwsze, aby zrozumieć, czym jest ładunek mutacyjny, musisz zrozumieć, czym jest mutacja i jaki ma to związek z rakiem.
Co to jest mutacja?
Mutacja to zmiana w sekwencji DNA, z której składa się gen. Mutacje mogą być dziedziczne (co oznacza, że zostały przekazane przez twoich rodziców) lub nabyte.
W przypadku mutacji nabytych mutacja jest obecna tylko w komórkach somatycznych (we wszystkich komórkach organizmu oprócz komórki jajowej i plemników), więc nie można ich przekazać następnemu pokoleniu. Nabyte mutacje mogą wynikać z czynników środowiskowych, takich jak uszkodzenie przez słońce lub palenie, lub z błędu, który pojawia się, gdy DNA komórki kopiuje się (zwane replikacją).
Podobnie jak w normalnych komórkach, nabyte mutacje występują również w komórkach rakowych, a niektóre typy nowotworów mają wyższy wskaźnik mutacji niż inne. Na przykład dwa typy raka, które mają dużą liczbę mutacji somatycznych, to rak płuc spowodowany ekspozycją na dym papierosowy i czerniak spowodowany ekspozycją na słońce.
Co to jest duże obciążenie mutacyjne?
Istnieją badania, które sugerują, że guzy z wysokim odsetkiem mutacji somatycznych (większe obciążenie mutacjami) są bardziej skłonne do odpowiedzi na inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego niż guzy z niższymi wskaźnikami mutacji genetycznych.
Ma to sens, ponieważ przy większej liczbie mutacji guz byłby teoretycznie bardziej rozpoznawalny dla układu odpornościowego człowieka. Innymi słowy, trudno jest ukryć te wszystkie nieprawidłowości w sekwencji genów.
W rzeczywistości te nowe sekwencje genów ostatecznie tworzą nowe białka specyficzne dla nowotworu zwane neoantygenami. Miejmy nadzieję, że to te neoantygeny są rozpoznawane przez układ odpornościowy i atakowane (zwane immunogennymi neoantygenami nowotworowymi, ponieważ wywołują odpowiedź immunologiczną).
Stan naprawy niezgodności
Ciało ludzkie przechodzi ciągły proces naprawy, który ma na celu naprawę błędów DNA powstałych podczas replikacji komórek. Ten proces naprawy błędów DNA nazywa się naprawą niedopasowania.
Badania nad inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego ujawniły, że stan naprawy niedopasowania guza może być wykorzystany do przewidywania odpowiedzi osoby na immunoterapię. W szczególności guzy z niedoborem naprawy niedopasowania (co oznacza, że obie kopie genu naprawy niedopasowania są zmutowane lub wyciszone) nie mogą naprawić błędów DNA.
Jeśli komórki rakowe mają zmniejszoną zdolność do naprawy uszkodzeń DNA, mogą gromadzić wiele mutacji, które czynią je rozpoznawalnymi dla układu odpornościowego. Innymi słowy, zaczynają coraz bardziej różnić się od normalnych (nienowotworowych) komórek.
Badania pokazują, że nowotwory z niedoborami w naprawie niedopasowania zawierają dużo białych krwinek, które opuściły krwiobieg, aby dostać się do guza - jest to oznaka silnej odpowiedzi immunologicznej i wskazanie, że ten rak jest znacznie bardziej podatny na immunoterapię.
Kontrastuje to z rakami, które są w stanie naprawić niedopasowanie, z niewielkim naciekiem białych krwinek.
Rak i układ odpornościowy: złożona interakcja
Pojawienie się immunoterapii ukierunkowanych na białka punktów kontrolnych przyniosło podekscytowanie i nadzieję osobom leczącym i znoszącym raka. Jednak biorąc pod uwagę niedoskonały biomarker ekspresji PD-L1, należy zidentyfikować i zbadać inne wiarygodne biomarkery. Chociaż obciążenie mutacyjne i niedopasowanie naprawy DNA to świetny początek, testy nadal wymagają walidacji do stosowania u pacjentów.
W związku z tym określenie szans danej osoby na odpowiedź na konkretną immunoterapię będzie prawdopodobnie pochodzić z analizy wielu typów danych - można by rzec - profilu genetycznego guza.
Słowo od Verywell
Na koniec ważne jest, aby nie ugrzęznąć w przedstawionych tutaj złożonych szczegółach.
Raczej proszę zrozumieć, że choć obiecujące i niezwykle ekscytujące, inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego są zatwierdzone przez FDA tylko do leczenia określonych typów i stadiów raka. Mogą, ale nie muszą, być odpowiedzią dla Ciebie lub bliskiej osoby, ale pokazują ogromny postęp w opracowywaniu nowych metod leczenia raka. Tak czy inaczej, zachowaj nadzieję i kontynuuj swoją prężną podróż.