Zawartość
- Rak nie jest jedną chorobą, chociaż istnieją podobieństwa
- Przeszkody w leczeniu raka
- Nowsze zabiegi i postępy
- Przyszłe kierunki
Rak nie jest jedną chorobą, chociaż istnieją podobieństwa
Bardzo ważnym pierwszym punktem, kiedy mówimy o „lekarstwie na raka” jest to, że rak nie jest pojedynczą chorobą. Istnieją setki różnych rodzajów raka i tak naprawdę nie ma dwóch takich samych nowotworów. Dwa raki tego samego typu tkanki, podtypu i stadium mogą mieć istotne różnice molekularne; różnice, które mogą odgrywać znaczącą rolę w dostępnych opcjach leczenia i wynikach.
Nie jest to zaskakujące, ponieważ terapię przeciwnowotworową można postrzegać jako analogię do leczenia chorób zakaźnych. Nie mamy ani jednego „lekarstwa” na anginę, boreliozę, i gruźlica. I to nie wykracza poza infekcje bakteryjne, w tym wirusy, grzyby i pasożyty. Nawet jeśli dostępne są skuteczne opcje dla określonych infekcji, każda osoba reaguje inaczej na dostępne terapie, a farmakogenomika (wiedza o tym, jak struktura genetyczna danej osoby wpływa na jej reakcję na leki) jest dopiero w powijakach. Podobnie, tak jak niektóre drobnoustroje znajdują sposoby na „ukrycie się” w organizmie, aby mogły powrócić w późniejszym czasie, komórki rakowe często znajdują sposoby na ucieczkę zarówno z leczenia raka, jak i naszego układu odpornościowego.
W przeciwieństwie do mikroorganizmów, komórki rakowe powstają jako normalne komórki w naszym ciele, co znacznie utrudnia ich leczenie. Zabiegi, które eliminują komórki rakowe, mogą wyeliminować podobne „normalne komórki” w organizmie i to jest podstawa wielu irytujących skutków ubocznych chemioterapii.
Chociaż rak nie jest jedną chorobą, a nawet setkami chorób, istnieją pewne podobieństwa, które są obecnie przedmiotem zainteresowania z nadzieją na leczenie różnych typów raka.
Podobieństwa
Fakt, że rak nie jest jedną chorobą, jest ewidentny w przypadku konwencjonalnych metod leczenia. Leczenie raka płuc różni się w przypadku raka piersi i tak dalej.
Jednak ostatnie postępy wykorzystują podobieństwa między różnymi nowotworami w celu ich leczenia. Nie jest to zaskakujące, ponieważ około 90 procent zgonów związanych z rakiem jest spowodowanych przerzutami, a sposoby, w jakie błędne komórki rozprzestrzeniają się do regionów, do których nie należą, mają pewne podobieństwa między typami nowotworów. Na przykład komórki rakowe często tracą białka określane jako „cząsteczki adhezyjne”, które powodują, że przyczepiają się do pobliskich komórek. To sprawia, że komórki są bardziej podatne na „oderwanie się” i podróż przez krew lub płyn limfatyczny do innych części ciała.
Ponadto istnieje kilka zmian, które mają miejsce, aby przekształcić normalną komórkę w komórkę rakową, a ścieżki związane z tymi zmianami często się pokrywają.
Komórki rakowe kontra normalne komórki: czym się różnią?
Obecnie zatwierdzono dwa leki, które wykorzystują te podobieństwa i wydają się działać na różne typy raka. Inhibitor punktu kontrolnego (rodzaj leku do immunoterapii) Opdivo (niwolumab), lek, który można uznać za zdejmujący maskę z komórek nowotworowych, aby były rozpoznawane przez układ odpornościowy, jest teraz zatwierdzony dla niektórych osób z przerzutami niedrobnymi komórkowy i drobnokomórkowy rak płuc, czerniak, rak wątroby, chłoniak Hodgkina, rak głowy i szyi oraz rak nerek.
Inny lek, uważany za formę terapii celowanej, został zatwierdzony dla różnych typów raka, które dają wynik pozytywny na zmianę genu zwaną fuzją genów kinazy receptora neutroficznego (NTRK). Lek Vitrakvi (larotrektynib) może być stosowany u osób z guzami dodatnimi pod względem fuzji genów, od guzów ślinianek, mięsaków, raka tarczycy, raka okrężnicy, raka płuc i innych.
Przeszkody w leczeniu raka
Przed omówieniem wielu przeszkód, które uniemożliwiają wyleczenie, a często nawet kontrolę raka, należy zauważyć, że obecnie istnieje kilka nowotworów, które można wyleczyć.
Nowotwory, które są obecnie uleczalne
Raki w stadium 0, takie jak rak przewodowy in situ (DCIS), teoretycznie powinny być w 100% uleczalne, ponieważ nie są uważane za inwazyjne (nie rozprzestrzeniają się poza coś, co nazywa się błoną podstawną). To powiedziawszy, nawet wiele małych guzów w I stadium może powrócić po leczeniu, nawet jeśli są małe i nie są uważane za uleczalne.
Mówiąc o tym, czy nowotwory są uleczalne, wiele osób zwraca uwagę na 5-letnie wskaźniki przeżycia. Patrząc z tego punktu widzenia, nowotwory uważane za bardziej uleczalne obejmują takie jak rak piersi, czerniak, rak tarczycy, chłoniak Hodgkina i inne.
Ale „uleczalny” to coś innego niż „uleczalny”. Na przykład rak piersi z dodatnim receptorem estrogenowym (stadium od I do III) jest więcej prawdopodobnie powróci po pięciu do dziesięciu latach od diagnozy niż w ciągu pierwszych pięciu lat, a czasami nawet dziesięciolecia później.
Chociaż te raki mogą być uważane za bardziej „uleczalne”, ponieważ istnieje więcej opcji, są one w pewnym sensie mniej „uleczalne” niż te, które nie mają dodatnich receptorów hormonalnych. Zamiast słowa „wyleczony” onkolodzy mogą używać terminów takich jak „brak objawów choroby” (NED) lub całkowita remisja. W niektórych przypadkach termin „trwała odpowiedź” może być używany, gdy wydaje się, że możliwa jest długoterminowa kontrola raka z przerzutami.
Dlaczego niektóre nowotwory powracają nawet po dziesięcioleciach?W przypadku niektórych nowotworów, takich jak białaczka dziecięca i chłoniak Hodgkina, prawdopodobieństwo nawrotu raka w wieku dorosłym po skutecznym leczeniu jest bardzo niskie i wielu onkologów określa kogoś jako „wyleczonego”, na przykład jeśli w dzieciństwie chorowali na ostrą białaczkę limfoblastyczną . Więc jakie są problemy, które powstrzymują nas przed leczeniem innych nowotworów?
Nowotwory się zmieniają
Istnieje tendencja do myślenia o raku jako niezmiennym klonie nieprawidłowych komórek, ale wcale tak nie jest. Komórki rakowe nieustannie się zmieniają i nabywają nowe mutacje. Te nowe mutacje mogą dać początek nowym cechom raka, takim jak zdolność do bardziej swobodnego rozprzestrzeniania się. Występują również niegenetyczne zmiany „epigenetyczne”.
Odporność
Zmiany w komórkach rakowych są przyczyną dużej części oporności na leczenie, którą obserwuje się w przypadku raka. Chociaż guz może początkowo reagować na leczenie, takie jak chemioterapia lub terapia celowana, nowotwory często znajdują sposoby na obejście tych metod leczenia i dalszy rozwój.
W chwili obecnej wiele dostępnych terapii celowanych jest w stanie kontrolować wzrost guza przez pewien czas, zanim rozwinie się oporność. W niektórych przypadkach dostępne są leki nowej generacji, które pozwalają ludziom wyprzedzić tę oporność, ale guzy często ponownie się zmieniają. Znaczna część badań koncentruje się obecnie na wyszukiwaniu w górę i w dół ścieżki wzrostu konkretnego guza w celu zidentyfikowania innych miejsc docelowych, które mogą zatrzymać wzrost.
W niektórych przypadkach zmiany te mogą skutkować nie tylko opornością, ale także przekształceniem guza w kompetentnie inny podtyp raka. Na przykład niektóre niedrobnokomórkowe raki płuca z dodatnim wynikiem EGFR mogą przekształcić się w drobnokomórkowego raka płuca, który jest znacznie trudniejszym do leczenia typem raka.
Nowotwory pozyskują pomoc od normalnych komórek / mikrośrodowiska tkankowego
Komórki rakowe nie tylko mają zdolność do ukrywania się i przystosowywania, ale często zwracają się o pomoc do normalnych komórek w ich otoczeniu. Te pobliskie komórki, takie jak fibroblasty, makrofagi i wiele innych, mogą być zmuszane do wydzielania związków, które pomagają w rozwoju guza. (Rekrutacja normalnych komórek do wykonywania brudnych czynów związanych z rakiem jest czymś, czego nie można badać w naczyniu w laboratorium i zwiększa wyzwania związane ze zrozumieniem i leczeniem raka).
Niektóre ze sposobów, w jakie nowotwory rekrutują normalne komórki, obejmują zmuszanie normalnych komórek do wydzielania substancji, które powodują wzrost naczyń krwionośnych (angiogenezę) w celu odżywiania guza lub tłumienia układu odpornościowego.
Heterogeniczność guzów
Inną cechą raka jest niejednorodność. Nie tylko komórki rakowe nieustannie zmieniają swoje zachowanie i adaptację, ale te zmiany mogą być różne w różnych częściach guza. Z powodu tych zmian jedna część guza może być wrażliwa na leczenie, podczas gdy inna część guza (lub przerzut) może być oporna.
Równowaga: skuteczność a toksyczność
Innym powodem, dla którego leczenie raka może być tak trudne, jest równowaga między skutecznością terapii a skutkami ubocznymi (toksycznością). Dodanie leków immunoterapeutycznych do arsenału metod leczenia raka spowodowało dramatyczne reakcje u niektórych osób, ale także ilustruje dokładną równowagę w naszych ciałach i jak terapie mogą to zmienić.
W przypadku układu odpornościowego istnieje delikatna równowaga między nadmierną aktywnością (a kiedy tak jest, atakowaniem własnych tkanek organizmu, co powoduje chorobę autoimmunologiczną), a brakiem aktywności, co powoduje niekontrolowany wzrost guzów. Z tego powodu najczęstsze skutki uboczne powszechnie stosowanych leków immunoterapeutycznych obejmują prawie wszystko, co kończy się „itis” w odniesieniu do zapalenia. (Z drugiej strony leki modulujące odporność, takie jak niektóre stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów, mogą zwiększać ryzyko zachorowania na raka).
Ograniczenia nauki
Większość leków na raka jest najpierw badana na komórkach rakowych wyhodowanych w naczyniu w laboratorium oraz w badaniach na zwierzętach. Niestety to, co sprawdza się w naczyniu w laboratorium (in vitro), nie często przekłada się na skuteczność w organizmie człowieka (in vivo). Na przykład, według przeglądu z 2018 roku, uważa się, że około 90 procent leków, które wydają się skuteczne w badaniach laboratoryjnych, nie działa, gdy są badane na ludziach w badaniach klinicznych.
Badania na zwierzętach również mają znaczne ograniczenia, a ludzie różnią się od myszy na wiele sposobów. Skuteczność leku u myszy nie gwarantuje skuteczności u ludzi. Podobnie skutki uboczne występujące u myszy mogą znacznie różnić się od tych obserwowanych u ludzi. Koszt to również ogromny problem.
Nowsze zabiegi i postępy
W ostatniej dekadzie odnotowano kilka postępów w diagnostyce i leczeniu, a wspomnienie kilku z nich jest pomocne, gdy wydaje się, że postęp jest o wiele za wolny.
Terapie celowane (kontrola, brak wyleczenia)
Terapie ukierunkowane, chociaż nie są lekarstwem (chociaż istnieje kilka przypadków odstających, które wydają się wyleczone), mogą czasami kontrolować raka przez dłuższy czas. Historia Gleevec (imatynibu) jest klasycznym przykładem tego, jak odkrycie zmiany genetycznej w raku umożliwiło naukowcom zaprojektowanie leczenia, które często może kontrolować raka w dłuższej perspektywie.
W przypadku większości nowotworów rozwija się oporność, chociaż leki drugiej i trzeciej generacji na niektóre mutacje (takie jak mutacje EGFR w raku płuc) pozwalają niektórym ludziom - przynajmniej przez pewien czas - kontrolować raka jako chorobę przewlekłą, podobnie jak wysokie ciśnienie krwi lub cukrzyca.
Zdolność do identyfikacji zmian genomowych (mutacji genów, rearanżacji itp.) Również szybko się rozwija. Podczas gdy pojedyncze testy zaledwie kilka lat temu mogą wykryć określoną zmianę, testy, takie jak sekwencjonowanie nowej generacji, pozwalają teraz lekarzom zbadać wiele potencjalnych zmian, które mogą być uleczalne.
Immunoterapia
Od jakiegoś czasu wiemy, że w rzadkich przypadkach osoba może doświadczyć spontanicznej remisji raka, nawet zaawansowanego raka. Obecnie uważa się, że w niektórych przypadkach układ odpornościowy może zwalczyć raka. Nasz układ odpornościowy wie, jak walczyć z rakiem i ma komórki, które są potężnymi przeciwnikami raka, takie jak komórki T. Niestety, komórki rakowe odkryły zdolność do tłumienia tej odpowiedzi immunologicznej, dzięki czemu komórki rakowe mogą rosnąć bez kontroli.
Typ immunoterapii, znany jako inhibitory punktów kontrolnych, działa zasadniczo na zasadzie „demaskowania” komórek rakowych, aby można je było rozpoznać. Chociaż leki te mogą czasami powodować dramatyczne reakcje (co nazywa się trwałą odpowiedzią) w zaawansowanych nowotworach, takich jak przerzutowy rak płuc lub czerniak, działają one tylko na mniejszość ludzi. Przyszłe badania polegają na poszukiwaniu sposobów, w jakie zareaguje więcej ludzi.
Ciekawym odkryciem jest to, że skuteczność inhibitorów punktów kontrolnych jest związana z różnorodnością bakterii jelitowych (mikrobiom jelitowy). Przyszłe badania nad sposobami zwiększenia różnorodności mikrobiomu jelitowego (probiotyki tego nie zrobiły) są potrzebne, aby sprawdzić, czy możliwe jest, aby te leki były skuteczne u większej liczby osób.
Stwierdzono również, że stosowanie radioterapii w połączeniu z immunoterapią może czasami poprawić kontrolę. Poprzez coś, co nazywa się „efektem abskopalnym”, śmierć komórek spowodowana radioterapią może (poprzez mikrośrodowisko guza) aktywować komórki odpornościowe, które mogą następnie atakować komórki nowotworowe daleko od miejsca, w którym dostarczono promieniowanie.
Efekt abscopalnyLeczenie oligoprzerzutów
Jak wspomniano wcześniej, przerzuty są odpowiedzialne za większość zgonów z powodu nowotworów i chociaż w przeszłości rozprzestrzenianie się raka na inne obszary ciała było leczone terapiami ogólnymi, obecnie stwierdzono, że specyficzne leczenie pojedynczych lub tylko kilku przerzutów poprawia przeżycie niektórzy ludzie.
Czasami rak z przerzutami może być w rozsądny sposób kontrolowany za pomocą leczenia, ale nowe przerzuty zaczynają się lub dalej rosną („złośliwy” guz). Leczenie tych obszarów metodami, takimi jak stereotaktyczna radioterapia ciała (SBRT) z zamiarem wyleczenia, może czasami wyeliminować te złośliwe guzy, umożliwiając ponowne opanowanie raka.
Przyszłe kierunki
Istnieją trzy podejścia, zarówno już dostępne, jak i będące w trakcie opracowywania, które obiecują pogłębienie naszej wiedzy i, miejmy nadzieję, metod leczenia raka.
Badanie wartości odstających
Od bardzo dawna było wiadomo, że niektórzy ludzie reagują szczególnie dobrze na niektóre zabiegi, chociaż często jest to uważane za przypadek. Jednak zamiast odrzucać te osoby, naukowcy są teraz zainteresowani próbą ustalenia, dlaczego rzadka osoba może zareagować na leczenie.
Przykładem z niedawnej przeszłości, który to ilustruje, jest inhibitor EGFR Iressa (gefitynib), który został pierwotnie zatwierdzony do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w 2003 r. Biorąc pod uwagę, że większość ludzi nie reagowała na lek, dostęp był ograniczony w 2005 tylko tym osobom, które odpowiedziały.
Od tego czasu odkrycie roli mutacji EGFR w niektórych rakach płuc (około 15% niedrobnokomórkowych raków płuca) zaowocowało dopuszczeniem leku w 2015 r., Tym razem dla osób z delecjami EGFR w eksonie 19 i eksonie 21 (L858R ) mutacje substytucyjne. W przeciwieństwie do początkowo bardzo niskiego wskaźnika skuteczności, lek podawany we właściwym miejscu działa teraz na większość leczonych osób.
Zrozumienie nawrotów
Nie jest pewne, jak dokładnie komórki rakowe mogą się ukrywać, czasami przez dziesięciolecia, chociaż istnieją teorie, takie jak teoria komórek macierzystych na temat raka. Badania nad tym, jak, gdzie i kiedy „chowają się” komórki rakowe, mogą pomóc naukowcom w opracowaniu metod być może zapobiegających ukrywaniu się komórek lub znalezieniu miejsca ich ukrycia w celu ich wyeliminowania.
Zrozumienie przerzutów
Trwają również badania mające na celu lepsze zrozumienie, w jaki sposób i dlaczego nowotwory rozprzestrzeniają się na inne części ciała. Teraz lepiej rozumie się, że środowisko w niektórych tkankach zapewnia bardziej żyzną glebę, na której mogą przybywać i rosnąć błędne komórki, a obecnie uważa się, że możliwe jest zapobieganie przynajmniej niektórym przerzutom.
Bisfosfoniany (leki na osteoporozę), takie jak Zometa i Bonefos, były stosowane w leczeniu przerzutów do kości, ale obecnie stwierdzono, że zmniejszają one ryzyko wystąpienia przerzutów do kości przede wszystkim poprzez zmianę mikrośrodowiska kości. Doprowadziło to do dopuszczenia bisfosfonianów we wczesnym stadium raka piersi u kobiet po menopauzie z guzami z receptorami estrogenowymi, które przyjmują również inhibitory aromatazy.
Płynne biopsje
Niedawny rozwój płynnych biopsji może pomóc naukowcom lepiej zrozumieć zmiany zachodzące w nowotworach, które pozwalają im uodpornić się na dostępne terapie celowane.
W przypadku niektórych nowotworów można teraz również celować w specyficzne „mutacje oporności” (mutacje, które pozwalają nowotworowi uniknąć skutków działania leku docelowego i dalej rosnąć). Znalezienie tych mutacji było jednak trudne, ponieważ wymagało pobrania próbki raka, co czasami oznaczało inwazyjną biopsję.
Obecnie dostępne są badania krwi (określane jako płynna biopsja) dla niektórych guzów, które mogą wykryć mutacje w komórkowym DNA, a w niektórych przypadkach dostarczają informacji podobnych do tych z próbki tkanki.
Chociaż w obecnym czasie jest zbyt kosztowne, aby wykonywać je bardzo często, sekwencyjne badania krwi szukające zmian nawet przed rozwojem oporności (często stwierdzane, gdy guz zaczyna rosnąć w teście, takim jak tomografia komputerowa), mogą zarówno poprawić leczenie (umożliwiając ludziom zmianę ich leczenie, zanim pojawią się zmiany kliniczne) i posunąć postęp w nauce związanej z opornością i progresją guza.
Genetyka
Oprócz zidentyfikowania zmian genetycznych, które można wykorzystać do leczenia raka, zakończenie projektu ludzkiego genomu daje nadzieję na wczesne wykrywanie nowotworów u osób zagrożonych, a być może nawet zapobieganie.
Badania asocjacyjne całego genomu to badania, które patrzą na ludzi bez choroby, a następnie szukają zmian (polimorfizmów pojedynczego nukleotydu) w całym genomie, które mogą być związane z chorobą. Dokonano już zaskakujących odkryć. Na przykład schorzenie, które kiedyś uważano za środowiskowe zwyrodnienie plamki związane z wiekiem, jest obecnie uważane za w dużej mierze pochodzenia genetycznego.
W przypadku wielu nowotworów testy przesiewowe w celu wczesnego wykrycia nie są odpowiednie, ponieważ przyniosłyby więcej szkody niż pożytku (poprzez środki takie jak testy inwazyjne przeprowadzane w celu uzyskania wyników fałszywie dodatnich). Możliwość zidentyfikowania osób, które są naprawdę zagrożone, może pozwolić lekarzom na badanie tych osób w celu wykrycia raka (takiego jak rak trzustki) na etapie, na którym można je leczyć.
A co z CRISPR?
Niektórzy ludzie pytali, czy CRISPR (skupione regularnie krótkie powtórzenia palindromiczne z przerwami) wyleczy raka. Edycja genów (CRISPR-Cas9) z pewnością rozwija naukę, która może pomóc w leczeniu, ale jest mało prawdopodobne, że sama edycja genów może być lekarstwo w niedalekiej przyszłości.
Jednym z powodów jest to, że rak jest zwykle związany z serią mutacji, a nie z pojedynczą mutacją (tak jak w przypadku niektórych badanych dziedzicznych zespołów). Ponadto każda komórka raka musiałaby zostać poddana edycji.
Większy potencjał można dostrzec w zastosowaniu CRISPR do edycji komórek układu odpornościowego w celu lepszej walki z rakiem. Immunoterapia CAR-T jest obecnie zatwierdzona do leczenia niektórych nowotworów, chociaż w tym przypadku komórki odpornościowe nie są modyfikowane genetycznie przy użyciu CRISPR. Terapia komórkami T CAR jest formą adopcyjnej terapii komórkowej, w której własne limfocyty T danej osoby są modyfikowane genetycznie w celu zwalczania raka. Badanie przeprowadzone na myszach w 2017 roku wykazało, że stosowanie CRISPR skutkowało uzyskaniem komórek T, które były bardziej skuteczne w zabijaniu raka.
Nadal istnieją kwestie bezpieczeństwa do pokonania, ale jest prawdopodobne, że ta technika odegra rolę w leczeniu, gdy terapia stanie się bardziej spersonalizowana.
Słowo od Verywell
Nadzieja na znalezienie lekarstwa lub przynajmniej sposobu na kontrolowanie większej liczby nowotworów nie może być zaniżona. W chwili obecnej oczekuje się, że jeden na dwóch mężczyzn i co trzecia kobieta zapadnie na raka w ciągu swojego życia, a zbyt wiele osób nadal na nią zapada.
W leczeniu raka dokonano ostatnio wielu postępów. Podobnie jak w przypadku tych postępów, jest prawdopodobne, że jeśli znajdzie się „lekarstwo”, nie będzie to podejście uniwersalne, ale raczej zróżnicowany zakres podejść precyzyjnych opartych na unikalnych cechach molekularnych konkretnego guza. Jednak zaprzeczenie takiej możliwości byłoby odrzuceniem wielu postępów ostatnich lat. Postępy, które niewiele osób mogło począć kilka krótkich dekad temu (lub nawet kilka lat lub kilka miesięcy temu).
Medycyna precyzyjna w leczeniu rakaBardzo pozytywny postęp w leczeniu raka w ostatnim czasie nie ma nic wspólnego ze wskaźnikami przeżycia. Kwestie takie jak jakość życia i przetrwanie zeszły na drugi plan i znalazły się w centrum uwagi. Ważne jest, aby bez względu na postęp w przyszłości badania nadal pomagały ludziom dobrze (i nie tylko dłużej) żyć z rakiem.