Zawartość
Hiperprogresja (lub hiperprogresja) to termin używany do opisania przyspieszonego (szybszego niż oczekiwano) wzrostu lub progresji raka po rozpoczęciu leczenia. Podczas gdy w przeszłości rzadko obserwowano hiperprogresję w przypadku innych terapii, hiperprogresja stała się bardziej powszechna po dodaniu leków immunoterapeutycznych w leczeniu niektórych zaawansowanych nowotworów.Leki takie jak Opdivo (niwolumab) i Keytruda (pembrolizumab) mogą czasami prowadzić do trwałej odpowiedzi (długoterminowej kontroli) nawet bardzo zaawansowanych nowotworów, ale mogą również powodować hiperprogresję u około 3% do 29% osób w zależności od typu progresji raka, która może być związana z niższym czasem przeżycia.
Przyjrzymy się temu, co obecnie wiemy o hiperprogresji, czym różni się ona od pseudoprogresji i kto może być bardziej narażony na rozwój tego szybkiego postępu raka przy stosowaniu leków immunoterapeutycznych.
Podstawy
Leki immunoterapeutyczne były dla wielu osób przełomem w leczeniu raka. Niektórzy ludzie bardzo dobrze reagują na te leki („super-reagujący”), osiągając trwałą odpowiedź (trwały efekt leczenia) z częściową lub całkowitą remisją guzów, które w innym przypadku byłyby szybko śmiertelne.
Jednocześnie jednak u niewielkiej liczby osób może wystąpić efekt paradoksalny (hiperprogresja raka) prowadzący do niższego niż oczekiwano wskaźnika przeżycia. Hiperprogresję po raz pierwszy zgłoszono jako „zaostrzenie choroby”, które wystąpiło po zastosowaniu leku Opdivo (niwolumab) w 2016 r.
Definicja
Obecnie nie ma powszechnie akceptowanej definicji hiperprogresji. Z tego powodu trudno jest również określić dokładną częstość występowania tego zjawiska, ponieważ może się to różnić w zależności od zastosowanej definicji. Definicje, które zastosowano w badaniach, obejmują:
- Czas do niepowodzenia leczenia (TTF) poniżej 2 miesięcy
- Wzrost obciążenia guzem o ponad 50% (wzrost wzrostu i / lub wzrost przerzutów) w porównaniu ze skanami wykonanymi przed rozpoczęciem immunoterapii
- Zmiana szybkości wzrostu guza większa niż 50%
Zmiana tempa wzrostu guza jest prawdopodobnie najbardziej dokładna (kinetyka wzrostu guza), ale wymaga spojrzenia na tempo wzrostu przed rozpoczęciem immunoterapii i porównania go z tempem wzrostu (tempem progresji) po rozpoczęciu leczenia. Jeśli przed immunoterapią stosuje się inne metody leczenia (gdy immunoterapia jest stosowana jako leczenie drugiej linii lub później), mogą być dostępne skany w celu wykonania tych obliczeń, ale gdy leki immunoterapeutyczne są stosowane w pierwszej linii, porównanie może nie być możliwe.
Hiperprogresję można również podejrzewać na podstawie objawów, gdy po rozpoczęciu leczenia immunoterapeutycznego obserwuje się pozornie drastyczny i szybki postęp raka.
Hiperprogresja a pseudoprogresja
Kiedy obserwuje się wzrost wzrostu guza po rozpoczęciu immunoterapii, ważne jest, aby spróbować odróżnić to od innego zjawiska, które czasami obserwuje się w przypadku tych leków: pseudoprogresji. Pseudoprogresję definiuje się jako początkowy wzrost pozornej wielkości guza (lub liczby przerzutów) po rozpoczęciu immunoterapii, zanim zaobserwuje się zmniejszenie rozmiaru. Pseudoprogresję odnotowano u 0,6% do 5,8% osób, w zależności od badania i typu guza.
Raki i zabiegi, w których zauważono hiperprogresję
Hiperprogresję najczęściej obserwuje się u osób leczonych inhibitorami punktów kontrolnych. Obejmuje to leki ukierunkowane na inhibitory PD-1 (programowana śmierć komórki), PD-L1 (ligand programowanej śmierci komórki) i CTLA-4 (cytotoksyczny antygen T-limfocytów związany z antygenem 4). Przykłady leków z tej kategorii to:
- Opdivo (niwolumab): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (awelumab): PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
Nowotwory, w których zaobserwowano hiperprogresję po zastosowaniu tych leków, obejmują:
- Niedrobnokomórkowego raka płuca
- Czerniak
- Rak okrężnicy
- Rak pęcherza
- Raki głowy i szyi (raki płaskonabłonkowe)
- Rak jajnika
- Chłoniaki
Występowanie i wpływ hiperprogresji
Ta częstość występowania hiperprogresji w przypadku inhibitorów punktów kontrolnych różni się zarówno w zależności od typu raka, jak i pomiaru (stosowanej definicji). Ogólnie szacunki częstości wahały się od 2,5% do 29,4%.
Badanie z 2018 roku opublikowane w JAMA przyjrzeli się częstości występowania hiperprogresji u osób z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc. W tym badaniu stwierdzono, że 13,8% osób leczonych immunoterapią doświadczyło hiperprogresji w porównaniu z 5,1% leczonych samą chemioterapią. Pseudoprogresję stwierdzono u 4,6%. Jeśli chodzi o wpływ hiperprogresji, zjawisko to wiązało się z gorszym przeżyciem; oczekiwana długość życia wynosiła zaledwie 3,8 miesiąca u osób, które doświadczyły hiperprogresji, w porównaniu z 6,2 miesiąca u tych, którzy tego nie doświadczyli.
Dalsze informacje dotyczące częstości występowania hiperprogresji w niedrobnokomórkowym raku płuca przedstawiono na Światowej Konferencji na temat Raka Płuc 2019 w Barcelonie. W badaniu naukowcy przyjrzeli się osobom leczonym inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego we włoskim centrum medycznym w latach 2013–2019. Podzielili osoby, które otrzymały przynajmniej jeden kurs immunoterapii, na jedną z czterech kategorii:
- Respondenci (22,2%)
- Stabilna choroba jako najlepsza odpowiedź (26,8%)
- Progresja jako najlepsza odpowiedź (30,4%)
- Hiperprogesja (20,6%)
Następnie szukali cech, które mogłyby przewidywać, którzy ludzie doświadczą hiperprogresji. Wyniki były w większości niespójne (nie byli w stanie przewidzieć na podstawie zakresu i lokalizacji choroby itp.), Ale wydawało się, że osoby o gorszym stanie sprawności (wynik ECOG-PS większy niż 1) częściej doświadczają hiperprogresji.
Mechanizm hiperprogresji
Zaproponowano kilka teorii wyjaśniających zjawisko hiperprogresji, ale obecnie nie jest to dobrze poznane. Niektórzy badacze postulowali, że mechanizm odpornościowy może leżeć u podstaw odpowiedzi, a inhibitory punktów kontrolnych paradoksalnie wyzwalają raczej tłumienie odporności niż odpowiedź immunologiczną.
Sugerowano, że rolę może odgrywać receptor Fc (białko na powierzchni komórek odpornościowych zwane makrofagami, które wiąże przeciwciała). Stwierdzono, że próbki guzów osób, które doświadczyły hiperprogresji, mają większą liczbę makrofagów związanych z guzem (makrofagi to komórki, które są częścią układu odpornościowego, które są obecne w obszarze otaczającym guzy lub „mikrośrodowisku guza”). Teoria mówi, że inhibitory punktów kontrolnych mogą wiązać się z tym receptorem Fc na makrofagach, powodując, że zachowują się w sposób sprzyjający wzrostowi guza.
To powiedziawszy, dokładny mechanizm pozostaje nieznany i trwają badania, które, miejmy nadzieję, pozwolą naukowcom na zbadanie sposobów zarówno przewidywania, kiedy może wystąpić hiperprogresja, jak i znalezienia sposobów zapobiegania temu zjawisku.
Czynniki ryzyka
Niestety, obecnie nie ma prostych testów (biomarkerów) pozwalających przewidzieć, u których pacjentów może wystąpić hiperprogresja, chociaż odnotowano kilka potencjalnych czynników ryzyka. Niektóre badania wykazały, że hiperprogresja występuje częściej u osób, które mają większą masę guza (większe guzy lub większą liczbę przerzutów), ale inne nie. Niektórzy stwierdzili, że występuje częściej u osób o złym stanie sprawności, ale inni nie. Wydaje się, że w przypadku raka głowy i szyi występuje częściej u osób starszych (ale nie obserwuje się tego w innych badaniach), a także u osób, u których doszło do nawrotu w obszarach wcześniej leczonych promieniowaniem.
Testy pozwalające przewidzieć, kto z większym prawdopodobieństwem zareaguje na inhibitory punktów kontrolnych (takie jak poziomy PD-L1) nie wydają się mieć żadnego związku (w chwili obecnej) z hiperprogresją.
Specyficzne zmiany genetyczne w komórkach nowotworowych
Wydaje się, że osoby z guzami niosącymi określone zmiany genetyczne (zmiany, takie jak mutacje i rearanżacje) są bardziej narażone na wystąpienie hiperprogresji.
Osoby z guzami niosącymi mutacje EGFR mogą być bardziej narażone na hiperprogresję, a częstość występowania w jednym badaniu wynosi 20%. Ryzyko było znacznie wyższe u osób, które miały amplifikacje MDM2 (50%) i MDM4 (67%). Wydaje się, że guzy ze zmianami DNMT3A również zwiększają ryzyko.
Badanie zmian genomowych, takich jak inhibitory EGFR, jest obecnie zalecane każdemu z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, zwłaszcza gruczolakorakiem płuca, ale nie jest rutynowo wykonywane dla wszystkich, którzy mają guzy leczone immunoterapią, dlatego można się wiele nauczyć . Szersze zastosowanie testów, takich jak sekwencjonowanie nowej generacji (testy, które pozwalają wykryć dużą liczbę możliwych zmian genetycznych w guzach) może pomóc w zdefiniowaniu tych, a także innych genetycznych czynników ryzyka w przyszłości.
Diagnoza
Diagnoza hiperprogresji może być trudna. Ponieważ inhibitory punktów kontrolnych mogą czasami prowadzić do trwałej odpowiedzi, ważne jest, aby nie przeskakiwać do diagnozy i zbyt szybko przerywać leczenia. Jednocześnie, ponieważ hiperprogresja wiąże się z niższą przeżywalnością, ważne jest, aby ją złapać tak szybko, jak to możliwe. Hiperprogresję można podejrzewać, gdy w badaniach obrazowych pojawia się wzrost guza lub osoba doświadcza znacznego nasilenia objawów.
Kiedy to się dzieje?
Hiperprogresja może wystąpić szybko i została udokumentowana w ciągu zaledwie dwóch dni po podaniu dawki immunoterapii. W opisie przypadku z 2019 r. Odnotowano pacjenta z rakiem płuc, u którego guz płuc powiększył się z 40 do 57 milimetrów dwa dni po otrzymaniu leku Keytruda.
Wyniki biopsji
Biopsja guza, który wydaje się być hiper postępująca, może pomóc w odróżnieniu pseudoprogresji od hiperprogresji, ale jest inwazyjna. Dlatego przy ustalaniu diagnozy najczęściej stosuje się ocenę kliniczną.
Zaproponowano możliwość stosowania płynnych próbek biopsyjnych (badania krwi w celu wyszukania krążącego DNA guza wolnego od komórek), chociaż nadal nie jest to dobrze rozumiane. Chociaż przewiduje się, że bezkomórkowy DNA powinien się zmniejszyć, jeśli jest to pseudoprogresja, a zwiększyć, jeśli jest hiperprogresja, potrzebne są badania kliniczne, aby odpowiedzieć na to pytanie.
Objawy a badania obrazowe
Ocena ogólnego stanu zdrowia osoby i objawów ma kluczowe znaczenie dla postawienia diagnozy hiperprogresji.
Jeśli w badaniach obrazowych zauważy się wzrost wielkości guza (i / lub wzrost przerzutów), należy to skorelować z objawami klinicznymi. Jeśli objawy nasilają się (na przykład zwiększony ból, pogorszenie ogólnego stanu zdrowia itp.), Może być konieczne natychmiastowe odstawienie leku immunoterapeutycznego. Jeśli jednak wydaje się, że stan pacjenta jest stabilny lub poprawia się pod względem objawów, immunoterapia może być często ostrożnie kontynuowana, często odwiedzając ją w celu monitorowania objawów i skanując.
Jeśli objawy się nasilają, badania obrazowe będą musiały zostać wykonane natychmiast. Zwiększenie wielkości guza może wskazywać na hiperprogresję. Nawet jeśli badanie jest normalne, należy wziąć pod uwagę ocenę innych przyczyn pogorszenia (takich jak skutki uboczne leków immunoterapeutycznych).
Z pewnością każdy jest inny, a wszelkie decyzje o kontynuowaniu lub zaprzestaniu immunoterapii będą wymagały spojrzenia na konkretną sytuację danej osoby.
Diagnoza różnicowa
Zarówno pseudoprogresja, jak i śródmiąższowa choroba płuc (potencjalne powikłanie immunoterapii) mogą wydawać się podobne do hiperprogresji na wczesnym etapie i należy je uwzględnić w diagnostyce różnicowej.
Zarządzanie i leczenie
W przypadku silnego podejrzenia hiperprogresji immunoterapię należy natychmiast przerwać. Kolejne kroki nie są jednak dobrze zdefiniowane, ponieważ fenomen jest stosunkowo nowy. Ponadto po wystąpieniu hiperprogresji wiele osób jest bardzo chorych i może źle tolerować dodatkowe terapie. Ogólnie uważa się, że natychmiastowe zastosowanie leków chemioterapeutycznych (takich jak taksol (paklitaksel)), które wpływają na cykl komórkowy, może być kolejnym krokiem u osób, które są w stanie tolerować dalsze leczenie.
Rokowanie
Jak wspomniano wcześniej, hiperprogresja obejmuje nie tylko szybszy wzrost guza, ale także niższy wskaźnik przeżywalności, niż można by się spodziewać (przynajmniej w jednym badaniu).
Zapobieganie
W chwili obecnej trudno przewidzieć, u kogo wystąpi hiperprogresja na lekach immunoterapeutycznych, a zatem kiedy należy kwestionować stosowanie tych leków. Nie wiadomo też, czy istnieją inne sposoby obniżenia ryzyka. Pojawiły się pewne obawy co do zwiększonego wskaźnika hiperprogresji u osób z mutacjami EGFR, ale większość badaczy nie uważa, że jest to powód, aby całkowicie unikać leków. W przeciwieństwie do tego, nadal należy rozważyć możliwość, że stosowanie tych leków może skutkować trwałą odpowiedzią (i wydłużyć oczekiwaną długość życia).
Słowo od Verywell
Hiperprogresja jest trudnym zjawiskiem, które staje się coraz większym problemem w związku z powszechnym przyjmowaniem leków immunoterapeutycznych w leczeniu raka. Z jednej strony, natychmiastowe zatrzymanie inhibitorów punktów kontrolnych, jeśli hiperprogresja wystąpi w stanie krytycznym, ponieważ stan ten może zmniejszyć przeżycie, ale ważne jest, aby nie wyrzucać przysłowiowego dziecka do kąpieli; jeśli jest to pseudoprogresja zamiast hiperprogresji, odstawienie leku może spowodować przerwanie terapii potencjalnie ratującej życie.
Ponieważ obecnie nie ma prostego testu diagnostycznego, który mógłby odróżnić hiperprogresję od pseudoprogresji lub innych skutków ubocznych leków immunoterapeutycznych, konieczna jest ostrożna i indywidualna ocena kliniczna.
Taka sama ocena kliniczna jest potrzebna przy podejmowaniu decyzji, czy stosować leki immunoterapeutyczne u osób, które mogą być bardziej zagrożone; takich jak ci, którzy mają guzy z mutacjami EGFR lub zmianami MDM2 / MDM4. Lepsze zrozumienie częstości występowania hiperprogresji w porównaniu z częstością trwałych odpowiedzi u osób będących nosicielami tych zmian może uczynić to jaśniejszym w przyszłości.
W najbliższej przyszłości prawdopodobnie dowiemy się znacznie więcej. Ocena płynnych biopsji, a także biopsji guza pobranych podczas hiperprogresji pomoże naukowcom lepiej zrozumieć podstawowy mechanizm. Miejmy nadzieję, że dalsze badania pomogą lekarzom lepiej przewidzieć, kto może rozwinąć to poważne powikłanie leczenia raka. Uważa się również, że w przyszłości opcją mogą być leki przeciwdziałające hiperprogresji (takie jak inhibitory MDM2).