Zawartość
- Jak działają inhibitory PCSK9?
- Inhibitory PCSK9
- Badania kliniczne z inhibitorami PCSK9
- Skutki uboczne z inhibitorami PCSK9
- Inhibitory PCSK9 w perspektywie
Od tego czasu (jak to często bywa w przypadku nowych, mocno reklamowanych leków), ten początkowy entuzjazm został stłumiony przez doświadczenie, a klinicyści rozwinęli bardziej realistyczne oczekiwania co do inhibitorów PCSK9.
Dwa duże badania kliniczne wykazały obecnie ostateczne korzyści zarówno dla preparatu Repatha (ewolokumab), jak i Praluent (alirokumab) w zmniejszaniu liczby poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. W odpowiedzi na problemy cenowe producenci leków również obniżyli ceny tych leków i rozszerzyli programy rabatowe, czyniąc je bardziej przystępnymi.
Jak działają inhibitory PCSK9?
Inhibitory PCSK9 to przeciwciała monoklonalne, które wiążą się z enzymem regulującym cholesterol zwanym konwertazą proproteinową subtylizyną / keksyną 9 "(PCSK9) i hamują go. Poprzez zakłócanie działania enzymu PCSK9, ta klasa leków może znacznie obniżyć poziom cholesterolu LDL w krążeniu. Działa jak to:
Na powierzchni komórek wątroby znajdują się receptory LDL, które wiążą krążące cząsteczki LDL (zawierające cholesterol LDL) i usuwają je z krwi. Zarówno cząsteczki LDL, jak i receptory LDL są następnie przenoszone do komórek wątroby, gdzie cząsteczki LDL są rozbijane. Receptory LDL wracają następnie na powierzchnię komórek wątroby, gdzie mogą „uwięzić” więcej cząstek LDL.
PCSK9 jest białkiem regulatorowym, które wiąże się również z receptorami LDL w komórkach wątroby. Receptory LDL związane przez PCSK9 nie są zawracane z powrotem na powierzchnię komórki, ale zamiast tego są rozkładane wewnątrz komórki.
Dlatego PCSK9 ogranicza zdolność wątroby do usuwania cholesterolu LDL z krwiobiegu. Hamując PCSK9, te nowe leki skutecznie poprawiają zdolność wątroby do usuwania cholesterolu LDL z krwiobiegu i obniżania poziomu LDL we krwi.
Gdy do leczenia dużymi dawkami statyny dodawany jest inhibitor PCSK9, poziom cholesterolu LDL rutynowo spada poniżej 50 mg / dl, a często do 25 mg / dl lub mniej.
Inhibitory PCSK9
Kiedy białko regulatorowe PCSK9 zostało odkryte na początku XXI wieku, naukowcy natychmiast rozpoznali, że hamowanie tego białka powinno skutkować znacznym obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Firmy farmaceutyczne natychmiast rozpoczęły wyścig w celu opracowania inhibitorów PCSK9.
To imponujące, że ten skoncentrowany wysiłek tak szybko doprowadził do opracowania i zatwierdzenia skutecznych inhibitorów PCSK9. Oba dostępne leki - Repatha, opracowany przez firmę Amgen i Praluent, opracowany przez firmy Sanofi i Regeneron - są przeciwciałami monoklonalnymi. Zaletą przeciwciała monoklonalnego jest to, że zostało zaprojektowane tak, aby wywierało wpływ tylko na białko docelowe (w tym przypadku PCSK9) i, przynajmniej teoretycznie, nigdzie indziej.
Oba dostępne leki należy podawać we wstrzyknięciach podskórnych (jak insulinoterapia), raz lub dwa razy w miesiącu.
Badania kliniczne z inhibitorami PCSK9
Wczesne badania kliniczne przeprowadzono z ewolucumabem (badania OSLER) i alirokumabem (badania ODYSSEY), mające na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji tych nowych leków.
W tych badaniach ponad 4500 pacjentów, u których stwierdzono trudności w leczeniu poziomu cholesterolu, otrzymało jeden lub drugi z tych leków. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej inhibitor PCSK9 razem ze statyną lub samą statynę. Zwróć na to uwagężaden pacjent nie był leczony wyłącznie inhibitorem PCSK9. Wszyscy uczestnicy badania otrzymali statyny.
Wyniki wszystkich tych badań były takie, że poziom cholesterolu LDL był obniżony u pacjentów otrzymujących inhibitor PCSK9 o około 60% w porównaniu z grupami kontrolnymi leczonymi samą statyną. Te wczesne badania nie były specjalnie zaprojektowane do pomiaru poprawy wyników sercowo-naczyniowych, ale obserwowane wyniki u osób losowo przydzielonych do grupy otrzymującej inhibitor PCSK9 wyglądały obiecująco.
Pod koniec 2016 r. Badanie GLAGOV wykazało, że u 968 osób z chorobą wieńcową (CAD), którzy zostali zrandomizowani do leczenia ewolokumabem w połączeniu ze statyną lub samą statyną, osoby otrzymujące ewolokumab doświadczyły (średnio) 1% zmniejszenia objętości blaszek miażdżycowych - całkiem korzystny wynik.
Pierwsze duże badanie mające na celu ocenę wyników klinicznych inhibitora PCSK9, badanie FOURIER, zostało opublikowane na początku 2017 roku. Do tego dużego badania włączono ponad 27 000 osób z CAD i ponownie przydzielono je losowo do grupy otrzymującej ewolokumab plus statynę w porównaniu ze statyną samą. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 22 miesiące, wyniki kliniczne w grupie ewolokumabu uległy znacznej poprawie ze statystycznego punktu widzenia, choć tylko w niewielkim stopniu. Konkretnie, ryzyko zawału serca zmniejszyło się o 1,5%, ryzyko konieczności leczenia inwazyjnego również o 1,5%, a ryzyko udaru o 0,4%. Częstość zgonów nie zmniejszyła się znacząco. Chociaż jest prawdopodobne, że wielkość korzyści klinicznych poprawi się wraz z dłuższymi okresami obserwacji, udokumentowanie tego zajmie jeszcze kilka lat.
W listopadzie 2018 r. Opublikowano wyniki badań ODYSSEY-OUTCOMES dotyczących alirokumabu: naukowcy ostatecznie stwierdzili, że ryzyko nawrotów zdarzeń sercowo-naczyniowych było niższe wśród osób, które otrzymywały alirokumab, niż wśród osób, które otrzymywały placebo.
Skutki uboczne z inhibitorami PCSK9
W badaniach klinicznych z inhibitorami PCSK9 u większości pacjentów wystąpiły przynajmniej niektóre działania niepożądane - głównie reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia, ale do działań niepożądanych należały także bóle mięśni (podobne do skutków ubocznych statyn na mięśnie) i problemy neurokognitywne (w szczególności amnezja) i upośledzenie pamięci). We wstępnych badaniach ten ostatni efekt uboczny obserwowano u około 1 procent pacjentów przydzielonych losowo do inhibitora PCSK9.
Częstość występowania problemów poznawczych, choć niska, wywołała pewne ostrzeżenia. W badaniu podrzędnym badania FOURIER nie stwierdzono istotnych różnic w funkcjach poznawczych między osobami otrzymującymi ewolokumab w połączeniu ze statyną w porównaniu z osobami otrzymującymi samą statynę. Pozostaje jednak pytanie, czy obniżanie poziomu cholesterolu do bardzo niskiego poziomu przez długi czas może zwiększyć ryzyko pogorszenia funkcji poznawczych, niezależnie od stosowanych w tym celu leków. Ponownie, potrzebne są długoterminowe działania następcze, aby lepiej odpowiedzieć na to ważne pytanie.
Inhibitory PCSK9 w perspektywie
Inhibitory PCSK9 mogą rzeczywiście okazać się głównym przełomem w leczeniu cholesterolu i zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego. Jednak pomimo całego entuzjazmu wyrażanego przez wielu kardiologów, na razie powinniśmy patrzeć z właściwej perspektywy.
Pierwszypodczas gdy wyniki sercowo-naczyniowe po zastosowaniu tych nowych leków wydają się znacznie poprawione (w badaniach stosunkowo krótkoterminowych), skala poprawy dotychczas nie jest zbyt duża. Konieczna będzie obserwacja długoterminowa, aby naprawdę zobaczyć, jakie korzyści przynoszą te leki, aw szczególności, czy ostatecznie przyniosą korzyści w zakresie śmiertelności długoterminowej.
drugaPodobnie jak wszystkie nowoczesne „dopracowane leki” (leki dostosowane do określonego celu molekularnego), inhibitory PCSK9 są nadal drogie. Ich stosowanie, przynajmniej w początkowych latach, prawie na pewno będzie ograniczone do osób z bardzo wysokim ryzykiem, których ryzyka nie można znacznie zmniejszyć za pomocą statyn, takich jak osoby z rodzinną hipercholesterolemią.
Trzecipodczas gdy mówi się o tych lekach jako substytutach terapii statynami, powinniśmy uważnie zauważyć, że w dotychczasowych badaniach klinicznych je stosowanooprócz statyny, a nie zamiast statyn. Tak więc w rzeczywistości nie mamy danych klinicznych, które powiedziałyby nam, czy mogą one okazać się skutecznymi substytutami statyn.
Czwartypodczas gdy dotychczasowy profil bezpieczeństwa leków PCSK9 wygląda obiecująco, pozostają pytania otwarte; w szczególności, czy doprowadzenie cholesterolu do bardzo niskiego poziomu przez długi czas może przynajmniej częściowo przynieść efekt przeciwny do zamierzonego, zwłaszcza w odniesieniu do funkcji poznawczych.
Słowo od Verywell
Inhibitory PCSK9 to nowa klasa leków obniżających poziom cholesterolu, które są bardzo skuteczne w obniżaniu poziomu cholesterolu, przynajmniej w połączeniu ze statynami. Okazały się bardzo pomocne u osób z trudnym do leczenia cholesterolem, a dzięki najnowszym badaniom klinicznym nie ma już pewności co do tego, jak dobrze i jak bardzo poprawiają wyniki kliniczne.