Zawartość
Pseudoprogresja raka lub pozorne pogorszenie się raka, gdy faktycznie się poprawia, jest stosunkowo nową koncepcją w leczeniu raka. Z wyjątkiem rodzaju raka mózgu, dopiero po wprowadzeniu leków immunoterapeutycznych, takich jak inhibitory punktów kontrolnych, na początku stosunkowo często obserwowano powiększanie się guzów w badaniach obrazowych, a jedynie zmniejszanie się (lub liczby przerzutów). ) później.Pseudoprogresja jest ważna, aby odpowiednio ją zrozumieć i zarządzać nią, ponieważ należy ją odróżnić od prawdziwej progresji. Przy prawdziwym postępie kontynuowanie inhibitorów punktów kontrolnych byłoby kontynuacją terapii, która nie jest skuteczna. Jednak ciągłe stosowanie inhibitorów punktów kontrolnych z pseudoprogresją jest ważne, ponieważ guzy ostatecznie zareagują na te leki, czasami z dramatyczną i trwałą odpowiedzią (trwała poprawa w przypadku raka).
Przegląd
Wprowadzenie leków immunoterapeutycznych było przełomem w leczeniu raka, ale przyniosło ze sobą koncepcje, których (przynajmniej nie często) nie było w przypadku wcześniejszych opcji leczenia. Niektóre z nich obejmują:
- Trwałe odpowiedzi: „Trwała odpowiedź” to termin odnoszący się do odpowiedzi na leczenie, która jest długotrwała. Wiele osób (ale nadal mniejszość) z bardzo zaawansowanymi nowotworami widziało, że ich guzy są dobrze kontrolowane i czasami znikają całkowicie bez oznak powrotu. W przypadku inhibitorów punktów kontrolnych, w przeciwieństwie do terapii, takich jak chemioterapia, leczenie może nadal działać nawet po zaprzestaniu leczenia. Mówiono nawet, że niektóre osoby leczone tymi lekami mogą zostać wyleczone z raka w stadium 4. Nie jest to zaskakujące; zdarzały się rzadkie przypadki samoistnej remisji raka, a mechanizm wydaje się być podobny do mechanizmu immunoterapii.
- Hiperprogresja: U niewielkiego odsetka osób otrzymanie inhibitorów punktów kontrolnych spowodowało bardzo szybki wzrost raków - szybszy niż można by się spodziewać, gdyby rak postępował we własnym tempie.
- Pseudoprogresja: Pseudoprogresja raka odnosi się do wzrostu wielkości guza lub liczby przerzutów w badaniach obrazowych, czyli nie z powodu wzrostu lub rozprzestrzeniania się raka.
Niestety, chociaż istnieją testy, które mogą pomóc przewidzieć, kto najlepiej zareaguje na te leki, obecnie nie ma obiektywnych sposobów przewidywania, kto może rozwinąć hiperprogresję lub pseudoprogresję.
Definicje pseudoprogresji
Nie ma powszechnie akceptowanej definicji pseudoprogresji, a dokładna definicja różni się w zależności od badań.
W badaniu z 2019 r. Dotyczącym osób z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, pseudoprogresję zdiagnozowano, jeśli odpowiedź zdefiniowana przez kryteria odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wystąpiła po progresji zdefiniowanej przez RECIST, ze spadkiem największej średnicy docelowych zmian o co najmniej 30% od momentu określenia progresji (nie od punktu odniesienia).
W badaniu przeprowadzonym w 2018 roku u osób z czerniakiem z przerzutami pseudoprogresję zdefiniowano jako wzrost obciążenia guzem w badaniach obrazowych o 25% lub więcej w 12. tygodniu, co nie zostało potwierdzone jako choroba postępująca w późniejszych badaniach obrazowych.
Mechanizm
Pseudoprogresja może wystąpić z powodu więcej niż jednego mechanizmu:
Infiltracja immunologiczna
Uważa się, że pseudoprogresja jest często spowodowana przez komórki odpornościowe, które naciekają i otaczają guz w odpowiedzi na leki immunoterapeutyczne. Podczas gdy w badaniach obrazowych może wydawać się, że rozmiar guza zwiększa się, widoczny wzrost może wynikać z tego, że testy obrazowe wykrywają zarówno guz i otaczające komórki odpornościowe. W próbkach biopsji pobranych podczas pseudoprogresji rzeczywisty rozmiar guza mógł faktycznie znacznie się zmniejszyć.
Kiedy nowe przerzuty są widoczne w obrazowaniu z pseudoprogresją, uważa się, że małe przerzuty (mikroprzerzuty) były obecne już przed rozpoczęciem immunoterapii, ale ze względu na otaczające komórki odpornościowe są teraz wystarczająco duże, aby można je było zobaczyć w badaniach obrazowych.
Chociaż ta koncepcja jest myląca, widzieliśmy, jak komórki odpornościowe mogą powodować „masę” w innych okolicznościach w przeszłości. Powiększone węzły chłonne lub „obrzęk gruczołów”, często występujące w przypadku infekcji wirusowych lub anginy, są związane z gromadzeniem się komórek odpornościowych w węzłach.
Pojęcie pseudoprogresji może być trudne do zrozumienia, ponieważ wymaga od nas spojrzenia na nowotwory w nowy sposób. W przeszłości większość dyskusji na temat raka koncentrowała się wyłącznie na guzie. W tej chwili dowiadujemy się, że plik mikrośrodowisko guza- „normalne” komórki w okolicy guza - odgrywają bardzo ważną rolę zarówno we wzroście guza, jak i odpowiedzi na leczenie. To właśnie mikrośrodowisko guza jest prawdopodobnie odpowiedzialne za odkrycia obserwowane w przypadku pseudoprogresji przynajmniej w niektórych przypadkach.
Opóźniona odpowiedź
Zrozumienie, jak działają leki immunoterapeutyczne (inhibitory punktów kontrolnych) w porównaniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, jest również pomocne przy analizie odpowiedzi na te leki. Zabiegi, takie jak chemioterapia i radioterapia, powodują śmierć komórek nowotworowych niemal natychmiast po leczeniu, a odpowiedź można zauważyć szybko. Ponieważ inhibitory punktów kontrolnych działają zasadniczo poprzez wyhamowanie własnego układu odpornościowego organizmu, działanie tych terapii może potrwać dłużej. Gdy komórki odpornościowe są w stanie rozpoznać komórki rakowe, muszą się rozmnażać, a także podróżować, aby infiltrować guz, zanim spowodują śmierć komórek rakowych. W tym czasie guz może nadal rosnąć (odpowiedź opóźniona), zanim zareaguje na lek.
Inhibitory punktów kontrolnych i pseudoprogresja
Pseudoprogresję związaną z immunoterapią po raz pierwszy odnotowano u osób z przerzutowym czerniakiem leczonych inhibitorem punktu kontrolnego Yervoy (ipilimumabem). Od tego czasu zjawisko to obserwowano również w przypadku innych leków z tej kategorii. Istnieją trzy podkategorie inhibitorów punktów kontrolnych, które są obecnie zatwierdzone przez FDA do leczenia raka (choć z różnymi wskazaniami).
Inhibitory PD-1:
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (niwolumab)
- Libtayo (cemiplimab)
Inhibitory PD-L1:
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinzi (durvalumab)
- Bavencio (awelumab)
Inhibitor CTLA-4:
- Yervoy (ipilimumab)
Glejak wielopostaciowy (rak mózgu) i pseudoprogresja
Chociaż ten artykuł koncentruje się na inhibitorach punktów kontrolnych i pseudoprogresji, od pewnego czasu obserwuje się go w przypadku glejaka (rodzaj raka mózgu), a jeszcze bardziej w przypadku nowszych metod leczenia. U osób z glejakiem wielopostaciowym leczonych skojarzeniem leku do chemioterapii Temodor (temozolomid) i radioterapii występuje duża częstość występowania pseudoprogresji. Różni się to od pseudoprogresji omówionej poniżej tym, że testy, takie jak MRI perfuzji, mogą być użyte do odróżnienia pseudoprogresji od prawdziwej progresji.
Terapie celowane i pseudoprogresja
Wzrost wielkości guzów, po którym nastąpiła stabilizacja, zaobserwowano również w przypadku leków celowanych znanych jako inhibitory kinazy tyrozynowej. W rzeczywistości jest to powód, dla którego leki te są czasami kontynuowane, nawet jeśli rak wydaje się postępować w badaniach obrazowych. Chemioterapie to zazwyczaj leki zabijające komórki, które podaje się pacjentom z rakiem z zamiarem zabicia głównie komórek nowotworowych, ale nieuchronnie zabija również niektóre normalne komórki. Terapie celowane są bardziej specyficzne, ponieważ mają na celu uderzenie określonego białka - zwykle wynikającego z mutacji - komórki rakowej, a tym samym zabijanie złych komórek w bardziej ukierunkowany sposób. Wreszcie immunoterapia uwalnia własne komórki obronne organizmu do walki z rakiem, w większości przypadków również w bardziej specyficzny sposób.
Nowotwory, w przypadku których udokumentowano pseudoprogresję
Pseudoprogresję obserwowano w przypadku wielu różnych nowotworów leczonych inhibitorami punktów kontrolnych, w tym:
- Czerniak
- Niedrobnokomórkowego raka płuca
- Chłoniak Hodgkina
- Rak pęcherza (rak urotelialny)
- Rak nerki (rak nerkowokomórkowy)
Zakres
Częstość występowania pseudoprogresji jest nieco trudna do zdefiniowania, ponieważ nie ma powszechnie przyjętej definicji, a miary różnią się w poszczególnych badaniach. Wydaje się również, że częstość występowania różni się w zależności od różnych typów raka.Bardziej pewne jest to, że prawdopodobnie zarówno występowanie pseudoprogresji, jak i nasze zrozumienie tego zjawiska wzrośnie, gdy te leki staną się coraz powszechniejsze.
Czerniak
Wydaje się, że częstość występowania pseudoprogresji w immunoterapii jest najwyższa w przypadku czerniaka i wynosi od 4% do 10% w zależności od badania.
Rak płuc
Duże badanie 2019 opublikowane w Journal of Thoracic Oncology przyjrzeli się odpowiedziom na Opdivo (niwolumab) u osób leczonych z powodu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc. W badaniu 20% osób odpowiedziało na lek, podczas gdy 53% doświadczyło progresji. Odsetek pseudoprogresji wynosił 3% i był najczęściej obserwowany na początku (1 miesiąc) z odpowiedzią widoczną po 3 miesiącach.
Inne badanie z 2018 roku opublikowane w JAMA Onkologia stwierdzili częstość występowania na poziomie 4,7%.
Inne nowotwory
Pseudoprogresję obserwowano również niezbyt często w raku nerki (rak nerkowokomórkowy) i raku pęcherza (rak urotelialny). Ponieważ pierwszy lek immunoterapeutyczny został zatwierdzony do leczenia raka piersi w 2019 r., Za jakiś czas nie będzie wiadomo, jaka jest prawdziwa częstość występowania tych innych nowotworów.
Kiedy to się dzieje?
Pseudoprogresja występuje najczęściej w pierwszych tygodniach po rozpoczęciu leczenia immunoterapią, ale obserwuje się ją dopiero po 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Średni czas do odpowiedzi w badaniach obrazowych (kiedy guz zaczyna zmniejszać się na skanach) wynosi 6 miesięcy.
Diagnoza
Przed rozpoczęciem immunoterapii trudno stwierdzić, czy może dojść do pseudoprogresji. Chociaż istnieją testy, które mają pewną wartość w przewidywaniu, kto może zareagować na te leki (takie jak poziomy PD-L1 (ekspresja), obciążenie mutacjami guza, limfocyty naciekające guz itp.), Testy te nie były związane z obecnością dotychczasowy brak pseudoprogresji.
Dlatego zwykle dopiero po stwierdzeniu wzrostu wielkości guza na skanie można podejrzewać rozpoznanie pseudoprogresji. W tym czasie ważne jest, aby spróbować odróżnić pseudoprogresję od prawdziwej progresji guza; proces, który wciąż stanowi wyzwanie pomimo opracowania kryteriów odpowiedzi immunologicznej, które zostały opracowane.
Testy obrazowania
Uważa się, że skoro badania PET są „testem funkcjonalnym” (wykrywają aktywność metaboliczną guza), a nie testem „strukturalnym” (takim jak TK lub MRI), skany PET mogą pomóc odróżnić pseudoprogresję od prawdziwej progresji. Niestety, infiltracja komórek odpornościowych do guza i wokół niego może prowadzić do zwiększonej aktywności metabolicznej, a wyniki badania PET mogą naśladować prawdziwą progresję guza.
W niektórych przypadkach zmiany w badaniach obrazowych mogą wskazywać na bardziej prawdopodobny postęp. Nowe przerzuty w narządach, w których przerzuty wcześniej nie występowały (na przykład w mózgu, kościach lub innych narządach), zwiększają prawdopodobieństwo, że zmiana reprezentuje prawdziwy postęp. To powiedziawszy, pojawienie się małych przerzutów może być spowodowane gromadzeniem się komórek odpornościowych wokół miejsca przerzutów, które było obecne przed rozpoczęciem leczenia, ale wciąż jest zbyt małe, aby można je było wykryć za pomocą dostępnych badań obrazowych.
Wyniki biopsji tkankowej
Biopsja guza pobrana podczas pseudoprogresji może wykazać naciekanie limfocytów do guza. To powiedziawszy, biopsje są inwazyjne i czasami są bardzo trudne do wykonania w zależności od lokalizacji guza.
Objawy kliniczne
Bardzo ważną zmienną przy próbie odróżnienia pseudoprogresji od prawdziwej progresji są objawy pacjenta. Jeśli dana osoba ma testy obrazowe, które pokazują wzrost wielkości guza, ale jest stabilny lub poprawia się, bardziej prawdopodobne jest, że jest to pseudoprogresja. W przeciwieństwie do tego, jeśli guz rośnie, a osoba ma nasilające się objawy, nowe objawy lub ogólny pogorszenie stanu zdrowia, jest bardziej prawdopodobne, że będzie to prawdziwy postęp.
Potwierdzenie pseudoprogresji
Jeśli podejrzewa się pseudoprogresję, zwykle wykonuje się skany kontrolne, ale nie ma ogólnych wytycznych dotyczących częstotliwości tych skanów. Niektórzy lekarze zalecają badanie za cztery lub osiem tygodni, ale może potrwać dłużej, zanim będzie wiadomo, czy wzrost obciążenia guzem jest spowodowany pseudoprogresją, czy prawdziwą progresją.
Krążące DNA guza (ctDNA)
W przyszłości krążące DNA guza wykrywane w próbkach krwi (płynnych próbkach biopsyjnych) może być pomocne w odróżnieniu pseudoprogresji od prawdziwej progresji, przynajmniej w przypadku niektórych nowotworów.
Badanie z 2018 roku opublikowane w JAMA Onkologia odkryli, że pomiar ctDNA może wiarygodnie odróżnić pseudoprogresję od prawdziwej progresji u osób z przerzutowym czerniakiem, którzy byli leczeni inhibitorami punktów kontrolnych. W przypadku pseudoprogresji można by oczekiwać, że ilość krążącego DNA guza (fragmentów DNA z guza we krwi) zmniejszyłaby się, podczas gdy należałoby oczekiwać wzrostu rzeczywistej progresji (gdyby guz faktycznie rósł i pogarszał się). Badanie wykazało, że ctDNA było bardzo czułe (90%) u bardzo niewielu osób z prawdziwą progresją, które miały korzystny profil ctDNA. Podobnie stwierdzono, że ctDNA jest bardzo wrażliwe (100%), ponieważ wszystkie osoby, które przeszły pseudoprogresję, miały korzystny profil ctDNA.
Pomiar ctDNA miał zastosowanie tylko dla tych, którzy mieli mutacje guza, które można było zidentyfikować (70% osób z czerniakiem) i jest mało prawdopodobne (w tym momencie), aby być dobrą metodą oceny pseudoprogresji u osób z guzami, które nie mają możliwe do zidentyfikowania mutacje.
Diagnoza różnicowa
Jeśli progresja jest widoczna w badaniach obrazowych, ważne jest, aby spróbować rozróżnić, czy jest to spowodowane prawdziwą progresją, hiperprogresją, efektem ubocznym leku immunoterapeutycznego, czy pseudoprogresją. W chwili obecnej nie ma badań krwi ani oznak na kliszach obrazowych, które byłyby pomocne w dokonaniu tych rozróżnień. Diagnostyka różnicowa pseudoprogresji obejmuje:
- Prawdziwy postęp: Prawdziwa progresja oznacza, że guz nadal rośnie pomimo stosowania immunoterapii, z wzrostem podobnym do tego, jakiego można by oczekiwać, gdyby nie zastosowano żadnego leczenia.
- Hiperprogresja: U niewielkiej liczby osób, którym podano inhibitory punktów kontrolnych, guz może się rozwinąć szybciej niż można by oczekiwać, gdyby nie zastosowano żadnego leczenia. Hiperprogresja nie ma powszechnie akceptowanej definicji, ale miary, które zostały wykorzystane w badaniach, obejmują czas do niepowodzenia leczenia krótszy niż dwa miesiące, wzrost o co najmniej 50% obciążenia guzem w porównaniu z okresem przed leczeniem lub więcej niż dwukrotny wzrost tempo lub tempo progresji.
- Śródmiąższowa choroba płuc: Immunoterapia może czasami powodować śródmiąższową chorobę płuc, co jest niekorzystnym skutkiem. Początkowo wyniki mogą być trudne do odróżnienia od rosnącego guza płuc (lub przerzutów do płuc).
Podejmowanie decyzji
Nie ma konkretnych wskazówek, jak podejść do możliwej pseudoprogresji, ale zamiast tego zmiany w obrazowaniu, objawach klinicznych i innych odkryciach należy zważyć dla każdej osoby. Podczas gdy brak szybkiej odpowiedzi na leczenie w przeszłości często prowadził do wniosku, że leczenie było nieskuteczne, ważne jest, aby w przypadku leków immunoterapeutycznych nie przerywać leczenia, które mogłoby okazać się skuteczne; czasami z reakcjami, które były rzadko obserwowane wcześniej w leczeniu zaawansowanego raka.
Zarządzanie / leczenie
Postępowanie w przypadku guza (lub przerzutów), których rozmiary wydają się rosnąć w badaniach obrazowych, zależy od dokładnej oceny klinicznej i musi być dostosowane do indywidualnych potrzeb każdej osoby.
Jeśli podejrzewa się pseudoprogresję, ale pacjent jest stabilny, immunoterapia jest zwykle kontynuowana, ale po dokładnych badaniach obrazowych. W tej chwili nie ma ustalonego protokołu, ale wielu lekarzy sprawdza skany w ciągu czterech do ośmiu tygodni. To powiedziawszy, w niektórych przypadkach odpowiedź na leczenie nie była widoczna nawet przez 12 tygodni z pseudoprogresją.
Rokowanie
Ludzie, którzy mają pseudoprogresję, z pewnością radzą sobie lepiej niż ci, którzy mają prawdziwy postęp, ale wiele osób zastanawia się nad wynikami tych, którzy mają pseudoprogresję, w porównaniu z ludźmi, którzy reagują od razu na te leki. Ogólnie rzecz biorąc, ludzie, którzy mają pseudoprogresję, mają zwykle podobne wyniki do tych, którzy nie mają pseudoprogresji.
Badanie z 2016 roku, w którym wzięli udział ludzie z różnymi zaawansowanymi nowotworami, w tym czerniakiem, niedrobnokomórkowym rakiem płuc, drobnokomórkowym rakiem płuc i rakiem piersi leczonych inhibitorami punktów kontrolnych, wykazało, że pseudoprogresja była stosunkowo rzadka, ale wskazywała na duże prawdopodobieństwo, że ludzie przeżyją więcej niż rok.
Korona
Chociaż metody leczenia zaawansowanych nowotworów, takich jak rak płuc i czerniak, znacznie się poprawiły w ostatnich latach, przyniosły one również niepokój związany z czekaniem. Często wstępne testy pod kątem tych nowotworów obejmują sekwencjonowanie nowej generacji, czyli testy, które mogą nie zwracać wyników przez dwa do czterech tygodni. Ten czas oczekiwania, choć długi, jest ważny dla prawidłowego leczenia choroby. Na przykład osoby z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których występują mutacje genów i inne zmiany genomowe w swoich guzach, zwykle lepiej radzą sobie z terapiami celowanymi, a immunoterapia może wyrządzić więcej szkody niż pożytku.
W inny sposób czekanie, aby zobaczyć, czy wzrost rozmiaru guza na skanie jest pseudoprogresją, czy nie, może być bolesne, ponieważ ludzie zastanawiają się, czy otrzymywane leczenie w ogóle coś robi. Znając już niepokój związany z czekaniem na wyniki skanowania (skandaliczny niepokój), może to być trudne.
Nie ma prostego rozwiązania lęku, ale łączenie się z innymi, zwłaszcza z tymi, którzy mieli do czynienia z podobną grą w oczekiwanie, może być bezcenne. Niektóre osoby mogą mieć grupy wsparcia w swojej społeczności, ale internetowe społeczności wsparcia onkologicznego pozwalają ludziom kontaktować się z innymi osobami stojącymi w bardzo podobnej sytuacji 24 godziny na dobę, 7 dni w tygodniu.
W przypadku przyjaciół i rodziny niepokój może być również intensywny i może się okazać, że próbujesz pouczyć bliskich, dlaczego czekanie jest ważne. Miejmy nadzieję, że gdy te nowsze terapie staną się lepiej znane opinii publicznej, historyczny pogląd, że leczenie należy rozpocząć natychmiast, a jeśli leczenie nie działa natychmiast, należy je przerwać - zostanie zastąpiony zrozumieniem, dlaczego to się teraz zmieniło.