Czym jest angiogeneza w raku?

Zawartość

• Definicja i podstawy
• Rola angiogenezy w rozwoju raka
• Proces angiogenezy
• Regulacja angiogenezy
• Rodzaje angiogenezy
• Angiogeneza i leczenie raka
• Inhibitory angiogenezy
• Dieta antyangiogenna

Angiogenezę definiuje się jako tworzenie nowych naczyń krwionośnych wspomagających wzrost tkanek. Jest to konieczne w rozwoju dziecka i „dobre” w przypadku naprawy tkanki, ale złe w przypadku raka. W rzeczywistości angiogeneza jest cechą charakterystyczną raka, niezbędną zarówno dla wzrostu (progresji), jak i rozprzestrzeniania się (przerzutów) raka. Zanim guz osiągnie rozmiar większy niż kilka milimetrów, potrzebne są nowe naczynia krwionośne, które zapewnią odpowiedni dopływ tlenu i składników odżywczych do komórek. Ponieważ guzy nie mogą rosnąć przy braku angiogenezy, leki określane jako angiogeneza są obecnie stosowane w przypadku kilku typów raka.

Angiogeneza obejmuje kiełkowanie lub rozszczepianie nowych naczyń z naczyń krwionośnych już obecny (istniejące unaczynienie), w przeciwieństwie do terminu waskulogeneza, który oznacza „pochodzenie” nowych naczyń krwionośnych. Ze względu na swoje znaczenie, angiogeneza jest dokładnie regulowana przez obie substancje, które stymulują i hamują ten proces.

Definicja i podstawy

Termin angiogeneza pochodzi od słów rdzenia angio, oznaczających krew i geneza, czyli tworzenie znaczenia. Termin limfangiogeneza odnosi się do powstawania zarówno nowych naczyń krwionośnych, jak i naczyń limfatycznych.

Historia

Koncepcja angiogenezy została po raz pierwszy postawiona kilka wieków temu, ale zależność wzrostu guza od angiogenezy nie była dobrze rozumiana aż do wczesnych lat siedemdziesiątych XX wieku, kiedy Judah Folkman podejrzewał, że zapobieganie tworzeniu się nowych naczyń krwionośnych w małych rakach może zapobiec ich wzrostowi. Pierwszy lek hamujący angiogenezę został zatwierdzony w 2004 roku.

Dobra vs zła angiogeneza (normalna vs nienormalna)

Angiogeneza może być normalnym i zdrowym procesem organizmu, gdy potrzebne są nowe naczynia krwionośne. Występuje jako część wzrostu u dzieci, gdy wyściółka macicy zrzuca się co miesiąc u kobiet miesiączkujących i gdy potrzebne są nowe naczynia krwionośne w procesie gojenia się ran. Naukowcy faktycznie szukają sposobów podnieść angiogeneza w przypadku uszkodzenia tkanki, np. po zawale serca.

Jednak podobnie jak w przypadku wielu procesów zachodzących w organizmie, istnieje delikatna równowaga. W przypadku raka tworzenie nowych naczyń krwionośnych (angiogeneza) umożliwia wzrost guzów.

Angiogeneza oznacza zasadniczo to samo, co neowaskularyzacja, chociaż neowaskularyzacja odnosi się do dowolnego typu naczynia krwionośnego (tętnicy, żyły, naczynia włosowatego, naczynia limfatycznego).

Angiogeneza a waskulogeneza

Istnieje wiele terminów opisujących wzrost naczyń krwionośnych z kilkoma istotnymi różnicami. Angiogeneza odnosi się do użycia istniejący naczynia krwionośne. W przeciwieństwie do tego, waskulogeneza odnosi się do de novo (oryginalna) tworzenie naczyń krwionośnych w zarodku. Te naczynia krwionośne de novo powstają z niedojrzałych komórek zwanych angioblastami, które różnicują się (stają się bardziej dojrzałe) w komórki śródbłonka. (Istnieją jednak badania, które sugerują, że waskulogeneza może odgrywać rolę w niektórych rodzajach raka).

Rola angiogenezy w rozwoju raka

Angiogeneza jest interesująca w przypadku raka, ponieważ nowotwory wymagają tworzenia nowych naczyń krwionośnych, aby rosnąć i dawać przerzuty. Aby raki urosły większe niż w przybliżeniu jeden milimetr (1 mm), konieczna jest angiogeneza. Raki robią to poprzez wydzielanie substancji, które stymulują angiogenezę, a tym samym wzrost raka.

Rola w przerzutach (rozprzestrzenianie się)

Oprócz tego, że jest procesem niezbędnym do wzrostu raka i zajęcia sąsiednich tkanek, angiogeneza jest niezbędna do wystąpienia przerzutów. Aby komórki rakowe mogły podróżować i założyć nowy dom gdzieś poza ich miejscem pochodzenia, komórki te muszą wprowadzić nowe naczynia krwionośne, aby wspierać ich wzrost w nowych lokalizacjach.

Proces angiogenezy

Proces angiogenezy obejmuje kilka etapów z udziałem komórek śródbłonka (komórek wyściełających naczynia). Obejmują one:

• Inicjacja: proces angiogenezy musi być aktywowany jakimś sygnałem (wcześniej uważa się, że naczynia krwionośne muszą się rozszerzyć i stać się bardziej przepuszczalne)
• Kiełkowanie i wzrost (proliferacja)
• Migracja
• Tworzenie rur
• Różnicowanie (dojrzewanie)

Nowotwory również rekrutują komórki zwane perycytami, które są ważne w zapewnianiu wsparcia dla nowych naczyń krwionośnych.

Cały proces jest dokładnie regulowany przez białka, które mogą przechylić szalę w obie strony; aktywując lub hamując angiogenezę. Na każdym z tych etapów mikrośrodowisko guza, czyli normalna tkanka otaczająca guz, odgrywa kluczową rolę.

Kiedy to się dzieje

Zwykle angiogenezę można uważać za „wyłączoną”. Gdy potrzebne są nowe naczynia krwionośne do naprawy rany lub po miesiączce, proces można ponownie „włączyć”, ale zwykle na bardzo krótki okres czasu. Jednak nawet wtedy, gdy angiogeneza jest „włączona”, jest dokładnie regulowana przez sygnały z otaczającego środowiska.

Uważa się, że brak tlenu (niedotlenienie) w guzie stymuluje angiogenezę. Dzieje się tak, gdy stosunek pola powierzchni do objętości guza jest zbyt niski, aby sama dyfuzja mogła „zasilić” guz. W odpowiedzi na niedotlenienie komórki rakowe wysyłają wiadomości lub „sygnały” do naczyń krwionośnych znajdujących się w pobliżu, które stymulują naczynia do wzrostu nowych rozszerzeń, które zaopatrują guz.

Jest to przykład znaczenia mikrośrodowiska guza, ponieważ komórki rakowe w rzeczywistości „rekrutują” normalne komórki w ich sąsiedztwie, aby wspomagały ich wzrost.

(Szczegóły tej sygnalizacji wykraczają poza zakres tego artykułu, ale uważa się, że niedotlenienie w komórkach nowotworowych skutkuje produkcją czynnika indukowanego hipoksją. Ten czynnik z kolei zwiększa ekspresję genów (prowadzi do produkcji białek kodowanych przez geny), które prowadzą do angiogenezy. Jednym z tych genów jest VEGF.)

Jak to się dzieje

W odpowiedzi na niedotlenienie komórki rakowe mogą same wydzielać sygnały lub wpływać na inne komórki, aby wydzielały sygnały. Przykładem jednego z tych przekaźników jest VEGF lub czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego. VEGF z kolei wiąże się z receptorami VEGF na normalnych komórkach śródbłonka (komórkach wyściełających naczynia krwionośne), sygnalizując im wzrost (i zwiększając ich przeżycie). Jednak w przypadku raka angiogeneza wymaga zarówno czynników aktywujących, jak i hamowania czynników hamujących.

Regulacja angiogenezy

Skorzystaliśmy z przykładu VEGF powyżej, ale w rzeczywistości istnieją dziesiątki białek, które zarówno aktywują, jak i hamują angiogenezę. Chociaż zwiększona aktywność czynników aktywujących jest ważna, uważa się, że sama aktywacja nie wystarcza do wystąpienia angiogenezy w raku. Czynniki hamujące wzrost naczyń krwionośnych również muszą wykazywać mniejszą aktywność niż w innym przypadku.

Czynniki aktywujące i aktywujące

Istnieje wiele różnych białek, które mogą stymulować (aktywować angiogenezę) poprzez różne szlaki sygnałowe. Niektóre z nich obejmują

• Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF): VEGF jest „wyrażany” w około 50% przypadków raka
• Czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego (PDGF)
• Podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF)
• Transformujący czynnik wzrostu
• Czynnik martwicy nowotworu (TNF)
• Czynnik wzrostu naskórka
• Czynnik wzrostu hepatocytów
• Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów
• Łożyskowy czynnik wzrostu
• Interleukina-8
• Inne substancje, w tym inne cytokiny, enzymy rozkładające naczynia krwionośne i nie tylko

Czynniki aktywujące często działają razem we wzroście guza. Na przykład komórki śródbłonka, które są aktywowane przez VEGF, mogą wydzielać czynnik wzrostu pochodzący z płytek krwi. Z kolei PDGF wiąże się z receptorami w perycytach (wspomniane powyżej komórki wspomagające). To wiązanie powoduje, że pericyty wydzielają więcej VEGF, tym samym usprawniając proces.

Inhibitory hamujące i angiogenne

Istnieje również szereg substancji, które odgrywają rolę hamującą w zatrzymywaniu lub zapobieganiu angiogenezie. Niektóre z nich obejmują:

• Angiostatyna
• Endostatyna
• Interferon
• Czynnik płytek krwi 4
• Białko trombospondyny-1 (białko to wydaje się hamować wzrost i migrację komórek śródbłonka i aktywuje enzymy powodujące śmierć komórki)
• Prolaktyna
• Interleukin-12

Jak zauważono, angiogeneza w raku wymaga zarówno aktywacji, jak i zmniejszonego hamowania czynników angiogenezy. Przykładem tego, jak to się dzieje, jest obecność mutacji TP53 (mutacje występujące w około połowie przypadków raka). Gen p53 koduje białko (białko nowotworowe 53), które chroni przed rozwojem raka. Kiedy białko jest nieprawidłowe (wytwarzane przez zmutowany gen), jednym z efektów jest zmniejszona produkcja trombospondyny-1, czynnika hamującego.

Regulacja angiogenezy i przerzutów

Regulacja (równowaga czynników aktywujących i hamujących) angiogenezy może pomóc wyjaśnić, dlaczego nowotwory częściej rozprzestrzeniają się do niektórych tkanek (takich jak kości, wątroba lub płuca) niż innych. Niektóre tkanki wytwarzają więcej czynników hamujących niż inne.

Rodzaje angiogenezy

Istnieją dwa główne typy angiogenezy (istnieją również mniej powszechne typy nie omówione tutaj):

• Angiogeneza kiełkowania: Angiogeneza kiełkowania jest najlepiej poznaną formą angiogenezy i opisuje, w jaki sposób nowe naczynia krwionośne zasadniczo wyrastają z istniejących naczyń, podobnie jak wzrost gałęzi drzew w miarę wzrostu wielkości drzewa.
• Rozszczepianie angiogenezy: zwane również angiogenezą intuscepcyjną, angiogeneza rozszczepiająca została po raz pierwszy opisana w 1986 r.

Należy zauważyć, że gdy angiogeneza jest wywoływana przez niedotlenienie (jak w przypadku raka), naczynia krwionośne, które są wytwarzane, nie są „normalne”, ale raczej strukturalnie nienormalne, tak że są nierównomiernie rozmieszczone w guzie, a nawet wtedy przepływ krwi może być nierówne i niespójne.

Angiogeneza i leczenie raka

Zajęcie się angiogenezą może odgrywać rolę w leczeniu poprzez zastosowanie inhibitorów angiogenezy, ale ważne jest, aby pamiętać, że angiogeneza może również wpływać na inne metody leczenia. Na przykład tworzenie nowych naczyń krwionośnych (ponieważ różnią się od normalnych naczyń krwionośnych) może zakłócać zdolność leków chemioterapeutycznych do dotarcia do guza.

Inhibitory angiogenezy

Inhibitory angiogenezy (leki przeciw angiogenezie) to leki, które blokują zdolność nowotworów do tworzenia nowych naczyń krwionośnych, a tym samym do wzrostu i rozprzestrzeniania się. Leki te mogą zakłócać proces angiogenezy w kilku różnych punktach. Niektóre z tych leków hamują angiogenezę, wiążąc się bezpośrednio z VEGF (czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyniowego), dzięki czemu nie może on już wysyłać sygnałów stymulujących ten proces. Inne leki działają w różnych miejscach procesu. Ponieważ są ukierunkowane na szlaki zaangażowane w rozwój raka, określa się je jako terapie celowane.

W przeciwieństwie do wielu leków przeciwnowotworowych, leki te mogą czasami działać na różne typy raka. Ponadto może istnieć mniejsze obawy dotyczące rozwoju oporności, jak ma to miejsce w przypadku tak wielu obecnie dostępnych metod leczenia. To powiedziawszy, normalne komórki w pobliżu guza (mikrośrodowisko guza) mogą zakłócać ich działanie poprzez wytwarzanie białek, które umożliwiają kontynuację angiogenezy i uważa się, że ta interferencja może przynajmniej częściowo odpowiadać za niższą skuteczność leków u ludzi w porównaniu z co widzieliśmy w laboratorium.

Niektóre obecnie dostępne leki i nowotwory, w przypadku których są czasami używane, obejmują:

• Affinitor lub Zortress (ewerolimus): rak piersi z przerzutami, guzy neuroendokrynne (trzustki lub PNET), rak nerki, gwiaździak olbrzymiokomórkowy podrzędny (łagodny guz mózgu)
• Avastin (bevacizumab): rak płuc, rak nerki i rak jelita grubego.
• Caprelsa (wandetanib): rak tarczycy (rdzeniasty)
• Cometriq (kabozantynib): rak nerki, rak rdzeniasty tarczycy
• Cyramza (ramucyrumab): rak żołądka, rak jelita grubego, rak płuc
• Inlyta (aksytynib): rak nerki
• Lenvima (mesylan lenwatynibu)
• Nexavar (sorafenib): rak nerki, rak wątroby, rak tarczycy
• Revlimid (lenalidomid): szpiczak mnogi, chłoniak z komórek płaszcza
• Stivarga (regorafenib): guzy podścieliskowe przewodu pokarmowego, rak jelita grubego
• Sutent (sunitynib): rak nerki, guzy neuroendokrynne trzustki, guzy podścieliskowe przewodu pokarmowego
• Synovir lub Thalomid (talidomid): szpiczak mnogi
• Votrient (pazopanib): mięsak tkanek miękkich, rak nerki
• Zaltrap (ziv-afibercept): rak jelita grubego

Angiogeneza w połączeniu z innymi metodami leczenia raka

Inhibitory angiogenezy są zwykle najbardziej skuteczne w połączeniu z innymi terapiami, takimi jak chemioterapia. Przyczyna tego jest łatwiejsza do zrozumienia, patrząc na mechanizm działania inhibitorów angiogenezy. Inhibitory angiogenezy nie zabijają komórek rakowych, ale po prostu zapobiegają ich powiększaniu się i rozprzestrzenianiu (przerzutom). Dlatego, aby pozbyć się guza, należy łączyć inne metody leczenia z tymi lekami.

Skutki uboczne

Angiogeneza ma typowe skutki uboczne, takie jak zmęczenie, biegunka, słabe gojenie się ran i niedoczynność tarczycy, ale czasami może również powodować poważne działania niepożądane. Niektóre z nich obejmują:

• Krwotok
• Zakrzepy
• Wysokie ciśnienie krwi
• Niewydolność serca
• Perforacja przewodu pokarmowego
• Zespół tylnej odwracalnej leukoencefalopatii, stan mózgu, który może prowadzić do bólów głowy, splątania, utraty wzroku i drgawek

Dieta antyangiogenna

Rola żywności antyangiogennej (żywności zawierającej składniki hamujące angiogenezę) w leczeniu raka jest nieznana u ludzi, chociaż badania przedkliniczne (badania w laboratorium i na zwierzętach) sugerują, że dieta może odgrywać rolę.Mówiąc o diecie, ważne jest jednak, aby podkreślić, że dieta antyangiogenna - nawet jeśli w przyszłości okaże się, że pomaga w leczeniu raka - nie zastępuje standardowych metod leczenia raka.

To powiedziawszy, wiele produktów, które można sklasyfikować jako antyangiogenne, jest częścią zdrowej diety zalecanej przez większość onkologów. Niektóre z tych produktów obejmują:

• Warzywa kapustne: brokuły, kalafior, jarmuż, brukselka, rzodkiewka
• Żywność cytrusowa: pomarańcze, cytryny, grejpfrut
• Przyprawy: czosnek, pietruszka, kurkuma, gałka muszkatołowa
• Jagody: maliny, jagody, jeżyny, truskawki

Badania dotyczące roli określonej żywności w zdrowiu i chorobach były mieszane i czasami rozczarowujące, i wydaje się, że kluczowa jest dieta bogata w różnorodne produkty spożywcze zawierające różne fitochemikalia (chemikalia roślinne). Z tego powodu American Institute for Cancer Research zaleca codzienne spożywanie „tęczy”. Dieta śródziemnomorska wiąże się z mniejszym ogólnym ryzykiem zgonu, a badanie z 2019 r. Wykazało, że dieta śródziemnomorska jest bardzo bogata w żywność antyangiogenną.

Jedzenie, które może pomóc w walce z rakiem płuc

Angiogeneza w innych schorzeniach

Angiogeneza odgrywa rolę nie tylko w przypadku raka, ale także w wielu chorobach. Rozregulowana angiogeneza jest ważna w:

• Miażdżyca tętnic
• Retinopatia cukrzycowa
• Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem
• Niektóre choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów i łuszczyca

Tak jak terapie zatrzymujące lub zmniejszające angiogenezę okazały się skuteczne w leczeniu niektórych nowotworów i mogą pomóc w niektórych chorobach oczu i chorobach autoimmunologicznych, znalezienie sposobów na stymulowanie angiogenezy może okazać się pomocne w chorobie niedokrwiennej serca (chorobie serca spowodowanej brakiem przepływu krwi w tętnic wieńcowych), owrzodzeń skóry u osób z cukrzycą, chorobami naczyń obwodowych oraz w sprzyjaniu gojeniu się ran.

Słowo od Verywell

Badania nad angiogenezą w raku mają kluczowe znaczenie, ponieważ odgrywają rolę we wzroście i rozprzestrzenianiu się wszystko typy raka, a także inne choroby. Ponieważ proces ten wymaga rekrutacji normalnych komórek w pobliżu guza, badania, które obecnie przyglądają się mikrośrodowisku tkanki, rzucą więcej światła na to, dlaczego dotychczas hamowanie angiogenezy prowadziło do mniej niż optymalnych odpowiedzi w leczeniu raka.