Zawartość
- Definicja
- Uzasadnienie i potencjalne mechanizmy
- Wyzwania: dawki, czas i nie tylko
- Skutki uboczne i ryzyko
- Korzyści i przykłady
W miarę jak naukowcy dowiadują się więcej o roli układu odpornościowego w raku, a także o normalnych komórkach otaczających guz (mikrośrodowisko tkanki), opracowywane są nowe sposoby radzenia sobie nawet z najbardziej agresywnymi nowotworami.
Poznaj uzasadnienie łączenia chemioterapii i immunoterapii, przykłady nowotworów, w przypadku których obecnie się to robi, potencjalne ryzyko i skutki uboczne oraz co to może oznaczać w przyszłości.
Definicja
Aby zrozumieć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z chemioterapią, warto przyjrzeć się dwóm rodzajom terapii oddzielnie, a następnie zobaczyć, jak mogą one współpracować w leczeniu raka.
Chemoterapia
Chemioterapia polega na stosowaniu leków, które bezpośrednio zabijają komórki nowotworowe (są cytotoksyczne) poprzez zakłócanie procesu podziału komórek.
Ponieważ zabieg ma na celu zabicie wszystkich szybko dzielących się komórek, często występują skutki uboczne, takie jak wypadanie włosów. Łączenie różnych leków stosowanych w chemioterapii jest już powszechną praktyką (chemioterapia skojarzona) i uważa się, że pomaga to uwzględnić fakt, że nie wszystkie komórki guza dzielą się w tym samym czasie.
Chociaż często myślimy o chemioterapii jako po prostu zabijaniu komórek rakowych, niektóre z tych leków mogą również działać w inny sposób. Stwierdzono, że niektóre leki, takie jak adriamycyna (doksorubicyna), cytoksan (cyklofosfamid) i inne, nie tylko zabijają komórki rakowe, ale aktywują odpowiedzi immunologiczne, które mogą prowadzić do dalszej śmierci komórek rakowych (immunogenna śmierć komórki).
Uważa się, że nasz własny układ odpornościowy ma zdolność zabijania komórek rakowych, co leży u podstaw niezwykłego zjawiska określanego jako spontaniczna remisja raka (kiedy dobrze udokumentowany nowotwór po prostu znika). Ta odpowiedź immunologiczna jest w rzeczywistości podstawą nowszego podejścia do leczenia raka zwanego immunoterapią.
Immunoterapia
Immunoterapia ma inne podejście niż chemioterapia i tak nie jest bezpośrednio zabić komórki rakowe. Zamiast tego, te terapie są, w uproszczeniu, zaprojektowane tak, aby wzmocnić zdolność naszego układu odpornościowego do walki z rakiem.
Wiele osób zastanawia się, dlaczego nasz układ odpornościowy nie zwalcza komórek rakowych tak, jak, powiedzmy, bakterie. Układ odpornościowy (na przykład komórki T), robi mają tę zdolność, ale nowotwory często znajdują sposoby na ukrycie się przed układem odpornościowym; albo przez przebranie się za normalne komórki („zakładanie maski”, że tak powiem) lub przez wydzielanie substancji, które hamują układ odpornościowy w obszarze guza.
Kto najprawdopodobniej odniesie korzyści z immunoterapii?
Immunoterapia działa poprzez „torowanie” układu odpornościowego, aby mógł lepiej walczyć z rakiem. Niestety, i chociaż niektóre osoby z zaawansowanymi nowotworami miały dramatyczne reakcje na te leki (trwałe odpowiedzi), obecnie działają one tak dobrze tylko na mniejszości osób z rakiem.
W przypadku niektórych guzów uważa się, że komórki rakowe nie wyglądają na tyle nieprawidłowo, aby zainicjować silną odpowiedź immunologiczną. Często jednak brakuje elementów, które pozwoliłyby tym lekom działać najskuteczniej. Na przykład, aby uzyskać odpowiedź immunologiczną na raka, układ odpornościowy musi wyraźnie „widzieć” ten nowotwór (antygeny na powierzchni komórek). W tym miejscu pojawia się chemioterapia.
Połączenie chemioterapii i immunoterapii
Jak stwierdzono w przypadku chemioterapii skojarzonej, połączenie więcej niż jednego leczenia, szczególnie terapii działających według różnych mechanizmów, ma swoje zalety. Ale uzasadnienie łączenia tych terapii ze sobą (aby jeden plus jeden równa się dwa) jest inne niż w przypadku chemioterapii.
Zamiast tego głównym celem jest, aby połączenie tych dwóch terapii skutkowało synergią; jeden zabieg wzmocni efekt drugiego i odwrotnie. Innymi słowy, cel można traktować jako połączenie jednego plus jednego w celu uzyskania czterech.
Z pewnością ważne jest, aby pamiętać, że dodanie dwóch zabiegów razem może również spowodować więcej lub różne skutki uboczne.
Zarówno chemioterapia, jak i immunoterapia są terapiami ogólnoustrojowymi, co oznacza, że są skierowane do komórek nowotworowych, gdziekolwiek się one znajdują w organizmie. Różnią się one od „leczenia miejscowego”, takiego jak chirurgia, radioterapia wiązką zewnętrzną i innych, które dotyczą raka w miejscu jego powstania, ale nie odległego od pierwotnego guza.
Uzasadnienie i potencjalne mechanizmy
Opisanie potencjalnych korzyści z chemioterapii wymaga przeglądu biologii raka. Chociaż trudno to zrozumieć, znajomość celu leczenia może czasami wzmocnić pozycję w podróży. Przynajmniej czasami może pomóc ludziom lepiej radzić sobie ze skutkami ubocznymi, wiedząc, że istnieje rozsądna szansa, że terapia zajmie się rakiem.
Chemioterapia może wzmacniać efekty immunoterapii na kilka różnych sposobów.
„Immunogenna śmierć komórki”
Jak wspomniano powyżej, oprócz bezpośredniego zabijania komórek (przez zatrzymanie podziału komórek itp.), Leki stosowane w chemioterapii mogą zwiększać zdolność układu odpornościowego do zabijania komórek rakowych. Kiedy komórki rakowe umierają, nie tylko są oczyszczane przez układ odpornościowy, ale także aktywują układ odpornościowy. Nie każda śmierć komórek nowotworowych powoduje aktywację odpowiedzi immunologicznej (immunogenną śmierć komórki).
Kiedy komórki rakowe umierają za pomocą pewnych metod (takich jak niektóre leki chemioterapeutyczne i inne metody leczenia), uwalniają substancje chemiczne (na przykład niektóre cytokiny), które są ważnymi lekami zwalczającymi raka. Proces ten skutkuje również rekrutacją i aktywacją komórek NK (ang. Natural killer cells), komórek, które są aktywne zarówno w atakowaniu nowotworów, jak i wzmaganiu nadzoru nad nieprawidłowymi komórkami. Z innego punktu widzenia chemioterapia może zmniejszyć liczbę komórek układu odpornościowego, regulatorowych limfocytów T (Treg), które mogą zmniejszać odpowiedź immunologiczną.
Chociaż są one skomplikowane, można je traktować jako podobne do tych, które zachodzą w przypadku szczepionki. Śmierć komórek rakowych w wyniku chemioterapii jest równoznaczna z antygenami wstrzykniętymi do szczepionki i powoduje odpowiedź immunologiczną, która zamiast atakować bakterię lub wirusa, atakuje komórki rakowe. Teoretycznie odpowiedź ta powinna działać jeszcze długo po zakończeniu leczenia (chemioterapii).
Inne oceniane metody zwiększania immunogenności komórek nowotworowych obejmują terapię fotodynamiczną, radioterapię, ciśnienie hydrostatyczne i wirusy onkolityczne.
Mikrośrodowisko guza
Zwykle myślimy o raku jako o obcej grudce komórek siedzącej samotnie w części ciała, ale jest to dalekie od przypadku. Mikrośrodowisko guza, czyli „normalne” komórki ciała znajdujące się w pobliżu guza, odgrywają bardzo ważną rolę we wzroście i rozprzestrzenianiu się raka.
Efekt ten może być pozytywny lub negatywny. Negatywny efekt może wydawać się zaskakujący, ale dowiedzieliśmy się, że nowotwory nie funkcjonują samodzielnie i często znajdujemy inne „normalne” komórki, które wykonują za nie część swojej brudnej roboty. Normalne komórki są rekrutowane do wielu działań, takich jak pomoc w ustaleniu dopływu krwi (angiogeneza) przez nowotwory w celu dalszego wzrostu.
Wyzwania: dawki, czas i nie tylko
Chociaż wydaje się, że chemioterapia ma ogromny potencjał w zwiększaniu skuteczności immunoterapii w niektórych przypadkach, nauka jest wciąż młoda. Podczas stosowania chemioterapii konieczne jest zrównoważyć wpływ leków na komórki nowotworowe i różne komórki odpornościowe poprzez dawkowanie i harmonogram.
Dawki chemioterapii
Tradycyjnie podejście do chemioterapii polegało na stosowaniu maksymalnych tolerowanych dawek w celu zabicia jak największej liczby komórek rakowych, zanim rozwinie się oporność. Niestety, w bardzo dużych dawkach chemioterapia może skutkować zahamowaniem układu odpornościowego (mielosupresja). Ponieważ celem chemioterapii jest aktywacja odpowiedzi immunologicznej, bardzo wysokie dawki mogą przynieść efekt przeciwny do zamierzonego.
Jednocześnie zbyt mała dawka chemioterapii może być również nieskuteczna, ponieważ nie zapewnia wystarczających „dowodów” (antygenów) komórek nowotworowych, aby odpowiednio stymulować układ odpornościowy.
Dla tych, którzy mają obawy związane z niską liczbą białych krwinek podczas chemioterapii (neutropenia), pewien stopień osłabienia odporności może być w rzeczywistości dobry. Przejściowy spadek liczby białych krwinek spowodowany chemioterapią może pomóc, wysyłając do organizmu wiadomość z napisem „niebezpieczeństwo”, która może prowadzić do większego uwolnienia broni chemicznej (cytokin), aktywacji limfocytów T zwalczających raka i rekrutacji więcej komórek odpornościowych do guza.
Trwają badania. Obejmowało to podejścia, takie jak chemioterapia metronomiczna, aby sprawdzić, czy mogą one wzmocnić odpowiedź immunologiczną.
wyczucie czasu
Czas chemioterapii (jak często), jak również jest podawana w stosunku do immunoterapii, prawdopodobnie również wpłynie na skuteczność chemioterapii.
Istnieją dowody na to, że leki stosowane w chemioterapii mogą być skuteczniejsze (przynajmniej w niektórych przypadkach), gdy limfocyty T już atakują guz (wtórne do immunoterapii). W pewnym sensie może to również pomóc w „oczyszczeniu” komórek rakowych pozostałych po wykonaniu swojej pracy przez układ odpornościowy. Ponadto uważa się, że ten czas może zapobiec wzrostowi komórek immunosupresyjnych (limfocytów T regulatorowych itp.), Które często występują po stymulacji układu odpornościowego przez immunoterapię.
Dalsze wzmacnianie odpowiedzi na immunoterapię
Oprócz chemioterapii naukowcy poszukują innych potencjalnych metod, dzięki którym komórki nowotworowe będą lepiej rozpoznawane przez układ odpornościowy (w celu zwiększenia ich immunogenności). Niektóre z nich obejmują terapię fotodynamiczną, radioterapię, ciśnienie hydrostatyczne i wirusy onkolityczne.
Skutki uboczne i ryzyko
Za każdym razem, gdy stosuje się więcej niż jeden zabieg, zwiększa się ryzyko skutków ubocznych i zdarzeń niepożądanych. Ponadto, jeśli reakcja wystąpi przy połączeniu leków, czasami trudno jest określić, który lek jest odpowiedzialny.
Skutki uboczne chemioterapii są dobrze znane i mogą obejmować immunosupresję, nudności, wypadanie włosów i inne.
Skutki uboczne inhibitorów punktów kontrolnych są często bardzo różne i łatwiej je zrozumieć, patrząc na mechanizm stojący za tymi lekami. Stymulując układ odpornościowy, leki te mogą w pewnym stopniu skierować organizm w kierunku chorób autoimmunologicznych. Najczęstszymi objawami są te, które kończą się „itis”, odnosząc się do stanu zapalnego, np. Zapalenie płuc.
Na szczęście połączenie tych dwóch klas leków było dość dobrze tolerowane w kilku dotychczasowych badaniach klinicznych.
Korzyści i przykłady
Obecnie stosuje się chemioterapię - zarówno w ramach zatwierdzonych terapii, jak i w badaniach klinicznych - w przypadku wielu różnych typów raka. Omówimy tutaj tylko kilka z nich, ale jest prawdopodobne, że w najbliższej przyszłości zostanie opracowanych więcej badań dotyczących nowotworów, do których jeszcze nie zastosowano tej kombinacji.
Rak płuc
Pierwsze połączenie chemioterapii pierwszego rzutu i immunoterapii w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca (szczególnie gruczolakoraka płuca) zostało zatwierdzone w 2017 r. W badaniu prowadzącym do zatwierdzenia zastosowano kombinację leku do immunoterapii (rodzaj inhibitora punktu kontrolnego) Keytruda (pembrolizumab) z dwoma lekami chemioterapeutycznymi Paraplatin (karboplatyna) i Alimta (premetreksed), aby wykazać, że połączenie jest zarówno bezpieczne, jak i skuteczniejsze niż sama chemioterapia.
Od tego czasu stosowano inne kombinacje i prowadzi się kilka badań klinicznych nad połączeniem.
W przypadku osób, które otrzymują immunoterapię z chemioterapią lub bez chemioterapii, ważne jest, aby zdawać sobie sprawę ze zjawiska pseudoprogresji. W przeciwieństwie do tego, co widać w przypadku chemioterapii, wczesne reakcje na immunoterapię nie są tak dramatyczne (potrzeba więcej czasu, aby układ odpornościowy działał w walce z rakiem). Testy obrazowe (takie jak tomografia komputerowa) mogą również wyglądać „gorzej” na początku, nawet jeśli guz reaguje. Kiedy komórki odpornościowe otaczają i naciekają guz, mogą sprawić, że guz będzie wyglądał na większy na skanie, co nazywa się pseudoprogresja. Chociaż guz wydaje się większy, w rzeczywistości może być mniejszy.
Interesujące jest to, że radioterapia, szczególnie SBRT (stereotaktyczna radioterapia ciała) w leczeniu przerzutów, również okazała się zwiększać skuteczność immunoterapii u niektórych osób. Poprzez coś, co zostało wymyślone jako „efekt abscopalny”, promieniowanie podawane do jednego obszaru ciała może czasami stymulować układ odpornościowy, tak że leczenie powoduje zmniejszenie guza w innym obszarze ciała, z dala od miejsca napromieniowania. Wcześniejsze
Efekt absopalny w rakuRak piersi
Pomimo czasami dramatycznych odpowiedzi na immunoterapię niektórych guzów litych (takich jak rak płuc i czerniak), wyniki badań z zastosowaniem immunoterapii u osób z rakiem piersi są rozczarowujące. W przeciwieństwie do niektórych nowotworów, raki piersi często mają „mniejsze obciążenie mutacyjne”, co oznacza, że wyglądają mniej nienormalnie dla układu odpornościowego.
Jednak w jednym przypadku połączenie immunoterapii z chemioterapią było dość skuteczne, szczególnie w przypadku zaawansowanego potrójnie ujemnego raka piersi. W badaniu 2018 porównano skuteczność preparatu Tecentriq (atezolizumab) i leku Abraxane (nab-paklitaksel) do chemioterapii ze skutecznością samego leku do chemioterapii. Całkowita mediana przeżycia wyniosła 25,0 miesięcy w grupie, w której podano również lek do immunoterapii (punkt kontrolny inhibitora) w porównaniu z 15,5 w grupie samej chemioterapii.
Trwają badania nad sposobami „obudzenia” układu odpornościowego u osób, które nie reagują na immunoterapię, a niektóre dowody sugerują, że chemioterapia może odegrać pewną rolę w przyszłości.
Immunoterapia raka piersiChłoniak
Kombinacje terapii przeciwnowotworowych od dawna są stosowane w leczeniu różnych typów chłoniaków, aw 2019 roku zatwierdzono pierwszy schemat chemioterapii dla osób z nawrotowym rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B. Lek PolivyPolivy (polatuzumab vedotin-piiq) w połączeniu z lekiem chemioterapeutycznym Bendeka (bendamustyna) i lekiem rytuksymabem dodatkowo przyspieszył leczenie tej trudnej choroby.
Inne nowotwory
Kombinacje immunoterapii (inhibitory punktów kontrolnych, jak również inne typy) i chemioterapii są oceniane pod kątem wielu różnych typów raka. Od czerwca 2019 roku przeprowadzono ponad 170 badań klinicznych dotyczących inhibitorów punktów kontrolnych i chemioterapii (chemioterapii) w różnych typach raka.
Słowo od Verywell
Połączenie immunoterapii i chemioterapii (chemioterapii) w leczeniu raka jest ekscytującym postępem w wyborze przynajmniej niektórych osób z rakiem. Te nowsze metody leczenia różnią się od tych stosowanych w przeszłości (niektórzy wymyślili „cięcie, truciznę, spalenie”) i opierają się na wiedzy o biologii raka, a nie na próbach i błędach. Ten precyzyjny lek może nie tylko prowadzić do skuteczniejszych metod leczenia, ale także przy mniejszej liczbie skutków ubocznych. Wciąż istnieje wiele pytań bez odpowiedzi, ale obecnie prowadzonych jest wiele badań klinicznych, które obiecują przynieść więcej informacji w najbliższej przyszłości.
Czy rak kiedykolwiek zostanie wyleczony?