Zawartość
- Jak HIV utrudnia rozwój szczepionek
- Bariery do pokonania
- Stymulowanie szeroko neutralizujących przeciwciał
- Przywracanie integralności immunologicznej
- Kopanie i zabijanie utajonego wirusa HIV
W pewnym sensie jest to uczciwa ocena, biorąc pod uwagę, że nie widzieliśmy jeszcze realnego kandydata na szczepionkę. Z drugiej strony, w rzeczywistości naukowcy poczynili w ostatnich latach ogromne postępy, uzyskując lepszy wgląd w złożoną dynamikę zakażenia wirusem HIV i reakcję organizmu na takie zakażenie. Postępy są tak poruszające, że niektórzy uważają, że szczepionka może być możliwa w ciągu najbliższych 15 lat (wśród nich laureatka Nagrody Nobla i współodkrywczyni HIV Françoise Barré-Sinoussi).
Czas pokaże, czy taka szczepionka będzie niedroga, bezpieczna i łatwa do podawania i dystrybucji wśród populacji na całym świecie. Ale wiemy na pewno, że jeśli którykolwiek z takich kandydatów kiedykolwiek wyjdzie poza etap weryfikacji koncepcji, trzeba będzie usunąć szereg kluczowych barier.
Jak HIV utrudnia rozwój szczepionek
Z najbardziej fundamentalnego punktu widzenia wysiłki mające na celu opracowanie szczepionki przeciwko HIV były utrudnione z powodu różnorodności genetycznej samego wirusa. Cykl replikacji wirusa HIV jest nie tylko szybki (nieco ponad 24 godziny), ale jest podatny na częste błędy, wytwarzając zmutowane kopie samego siebie, które rekombinują w nowe szczepy, gdy wirus jest przenoszony z człowieka na człowieka. Opracowanie pojedynczej szczepionki zdolnej do wyeliminowania ponad 60 dominujących szczepów, a także wielu szczepów rekombinowanych - i na poziomie globalnym - staje się tym trudniejsze, gdy konwencjonalne szczepionki mogą chronić jedynie przed ograniczoną liczbą szczepów wirusów.
Po drugie, walka z HIV wymaga silnej odpowiedzi ze strony układu odpornościowego, i to znowu tam, gdzie systemy zawodzą. Tradycyjnie wyspecjalizowane białe krwinki zwane limfocytami T CD4 inicjują odpowiedź, sygnalizując komórkom zabójców sygnał do miejsca zakażenia. Jak na ironię, są to te same komórki, które wirus HIV atakuje. W ten sposób HIV ogranicza zdolność organizmu do samoobrony, ponieważ populacja CD4 jest systematycznie wyczerpywana, co prowadzi do ostatecznego załamania się mechanizmów obronnych zwanego wyczerpaniem immunologicznym.
Wreszcie, wyeliminowanie wirusa HIV jest udaremnione przez zdolność wirusa do ukrywania się przed mechanizmami obronnymi organizmu. Wkrótce po zakażeniu, podczas gdy inny wirus HIV krąży swobodnie we krwi, podgrupa wirusa (zwana prowirusem) osadza się w ukrytych rezerwuarach komórkowych (zwanych utajonymi rezerwuarami). Wewnątrz tych komórek HIV jest chroniony przed wykryciem.
Zamiast zakażać i zabijać komórki gospodarza, utajony wirus HIV dzieli się wraz z żywicielem z nienaruszonym materiałem genetycznym. Oznacza to, że nawet jeśli swobodnie krążący wirus HIV zostanie zabity, „ukryty” wirus HIV ma potencjał do reaktywacji i ponownego rozpoczęcia zakażenia.
Bariery do pokonania
W ostatnich latach stało się jasne, że pokonanie tych przeszkód będzie wymagało wielotorowej strategii i że jedno podejście raczej nie doprowadzi do osiągnięcia celów potrzebnych do opracowania sterylizującej szczepionki.
W związku z tym główne elementy tej strategii musiałyby obejmować:
- Sposoby neutralizacji wielu genetycznych szczepów HIV
- Sposoby wywołania odpowiedniej odpowiedzi immunologicznej niezbędnej do ochrony
- Sposoby utrzymania integralności układu odpornościowego
- Sposoby usuwania i zabijania ukrytych wirusów
Poczyniono postępy w zakresie wielu z tych proponowanych strategii, o różnym poziomie skuteczności i sukcesu, i można je z grubsza zdefiniować w następujący sposób:
Stymulowanie szeroko neutralizujących przeciwciał
Wśród osób żyjących z HIV istnieje podgrupa osób zwanych elitarnymi kontrolerami (EC), które wydają się mieć naturalną odporność na HIV. W ostatnich latach naukowcy zaczęli identyfikować określone mutacje genetyczne, które ich zdaniem wywołują tę naturalną, ochronną reakcję. Wśród nich znajduje się podzbiór wyspecjalizowanych białek obronnych, znanych jako szeroko neutralizujące przeciwciała (lub bNAb).
Przeciwciała chronią organizm przed określonym czynnikiem chorobotwórczym (patogenem). Większość z nich to przeciwciała neutralizujące w szerokim zakresie, co oznacza, że zabijają one tylko jeden lub kilka typów patogenów.
Niektóre niedawno odkryte bNAby mają zdolność zabijania szerokiego spektrum wariantów HIV - w niektórych przypadkach nawet do 95 procent - ograniczając w ten sposób zdolność wirusa do infekowania i rozprzestrzeniania się.
Jak dotąd naukowcy nie zidentyfikowali jeszcze skutecznych sposobów wywoływania odpowiedzi bNAb do poziomów, na których można by je uznać za ochronne, i że taka odpowiedź prawdopodobnie zajmie miesiące, a nawet lata. Sprawę komplikuje jeszcze bardziej fakt, że nie wiemy jeszcze, czy stymulacja tych bNAb może być szkodliwa - czy mogą działać przeciwko własnym komórkom organizmu i negować wszelkie korzyści, jakie może przynieść leczenie.
Mając to na uwadze, duży nacisk kładzie się na bezpośrednie zaszczepienie bNAb u osób z ustalonym zakażeniem wirusem HIV. Jeden z takich bNAb, znany jako 3BNC117, wydaje się nie tylko blokować infekcję nowych komórek, ale także usuwać komórki zakażone wirusem HIV. Takie podejście może kiedyś pozwolić na alternatywne lub uzupełniające podejście do terapii osób już zakażonych wirusem.
Przywracanie integralności immunologicznej
Nawet gdyby naukowcy byli w stanie skutecznie wywołać produkcję bnAb, prawdopodobnie wymagałoby to silnej odpowiedzi immunologicznej. Uważa się to za główne wyzwanie, ponieważ sam HIV powoduje osłabienie odporności poprzez aktywne zabijanie pomocniczych komórek T CD4.
Co więcej, zdolność organizmu do zwalczania wirusa HIV za pomocą tak zwanych „zabójczych” limfocytów T CD8 stopniowo maleje wraz z upływem czasu, gdy organizm przechodzi tzw. Wyczerpanie immunologiczne. Podczas przewlekłej infekcji układ odpornościowy będzie stale regulować się, aby zapewnić, że nie jest nadmiernie stymulowany (powodując chorobę autoimmunologiczną) lub niedostateczną (umożliwiając rozprzestrzenianie się patogenów bez przeszkód).
Szczególnie podczas długotrwałego zakażenia wirusem HIV może dojść do niedostatecznej aktywacji, ponieważ komórki CD4 są stopniowo usuwane, a organizm staje się mniej zdolny do identyfikacji patogenu (sytuacja podobna do sytuacji u pacjentów z rakiem). Kiedy tak się dzieje, układ odpornościowy nieumyślnie „hamuje” odpowiednią reakcję, przez co jest coraz mniej zdolny do samoobrony.
Naukowcy z Emory University zaczęli badać zastosowanie sklonowanych przeciwciał tzw ipilimumab, który może być w stanie „zwolnić hamulce” i ożywić produkcję komórek T CD8.
Jednym z bardziej entuzjastycznie przyjętych badań, obecnie w badaniach na naczelnych, jest użycie unieruchomionej „skorupy” pospolitego wirusa opryszczki zwanego CMV, do której wprowadza się nie powodujące choroby fragmenty SIV (wersja HIV naczelnych) . Gdy osobnikom zaszczepiono genetycznie zmienioną CMV, organizm zareagował na „pozorowaną” infekcję, przyspieszając produkcję komórek T CD8, aby zwalczyć to, co uważają za SIV.
To, co sprawia, że model CMV jest szczególnie atrakcyjny, to fakt, że wirus opryszczki nie jest usuwany z organizmu, jak wirus przeziębienia, ale replikuje się bez przerwy. Nie ustalono jeszcze, czy zapewnia to długoterminową ochronę immunologiczną, ale zapewnia przekonujący dowód słuszności koncepcji.
Kopanie i zabijanie utajonego wirusa HIV
Jedną z największych przeszkód w opracowaniu szczepionki przeciwko HIV jest szybkość, z jaką wirus jest w stanie stworzyć utajone rezerwuary, aby uniknąć wykrycia immunologicznego. Uważa się, że może to nastąpić już po czterech godzinach w przypadku transmisji płciowej, przenoszącej się szybko z miejsca zakażenia do węzłów chłonnych - do czterech dni w przypadku innych rodzajów przenoszenia drogą płciową lub nieseksualną.
Do tej pory nie jesteśmy całkowicie pewni, jak rozległe lub duże mogą być te rezerwuary, ani ich potencjału do wywołania odbicia wirusa (tj. Powrotu wirusa) u osób, które uważa się za oczyszczone z infekcji.
Niektóre z najbardziej agresywnych aspektów badań obejmują tak zwaną strategię „kick-kill”, wykorzystującą środki stymulujące, które mogą „wyrzucić” utajonego wirusa HIV z ukrycia, umożliwiając w ten sposób drugiemu agentowi lub strategię „zabicie” nowo narażonego wirusa.
Pod tym względem naukowcy odnieśli pewne sukcesy, stosując leki zwane inhibitorami HDAC, które były tradycyjnie stosowane w leczeniu epilepsji i zaburzeń nastroju. Chociaż badania wykazały, że nowsze leki HDAC są w stanie „obudzić” uśpionego wirusa, żaden z nich nie był jeszcze w stanie wyczyścić rezerwuarów, a nawet zmniejszyć ich wielkości. Obecnie pokłada się nadzieje w łącznym stosowaniu HDAC i innych nowych leków (w tym PEP005, stosowanego w leczeniu raka skóry związanego ze słońcem).
Bardziej problematyczny jest jednak fakt, że inhibitory HDAC mogą potencjalnie powodować toksyczność i tłumienie odpowiedzi immunologicznej. W rezultacie naukowcy przyglądają się również klasie leków zwanych agonistami TLA, które wydają się być zdolne raczej do wywołania odpowiedzi immunologicznej niż „wytrącenia” wirusa z ukrycia. Wczesne badania na naczelnych są obiecujące, nie tylko z mierzalną redukcją ukrytych rezerwuarów, ale ze znacznym wzrostem aktywacji komórek „zabójców” CD8.